曲婷婷?曲辉

通信作者简介：曲辉，医学博士、博士后，硕士研究生导师。哈尔滨医科大学附属第二医院儿内科肾脏风湿专业主任医师、副教授。任中华医学会儿科学分会全科医学学组委员，黑龙江省医学会儿科学分会风湿免疫及罕见病学组副主任委员，黑龙江省医师协会儿科全科委员会副主任委员，黑龙江省妇幼保健协会理事，东北三省内蒙古儿童肾脏风湿免疫学组副主任委员，东北三省遗尿协作组委员兼秘书。

【摘要】儿童多系统炎症综合征（MIS-C）于2020年4月由英国儿科医师首次报道，是一种与严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染相关、可引起多系统损害的疾病，其表现与其他儿童炎症综合征的临床特征有重叠，包括川崎病、中毒性休克综合征和巨噬细胞激活综合征等。MIS-C的发展与SARS-CoV-2感染密切相关，在大多数情况下，可以认为是继发于病毒感染后的异常免疫反应，类似于成人感染SARS-CoV-2数日后出现的症状。目前用于诊断MIS-C的标准很可能过于宽泛，这意味着或会纳入患有不同疾病的患儿。该病好发于较大年龄儿童，这与川崎病多见于5岁以下儿童有明显的不同。MIS-C主要表现为持续高热、明显的消化道症状、血流动力学不稳定、心肌炎及炎症指标升高等。由于MIS-C的发病机制尚未清楚，目前采用不同的治疗手段，虽尚无特异性的治疗方法，但整体预后良好。目前仍需要进行大量的研究来提高临床医师对MIS-C的认识水平，明确其对儿童健康的真正影响，并阐明最佳的诊断和治疗方法以及真正的预后。

【关键词】严重急性呼吸综合征冠状病毒2;新型冠状病毒肺炎;儿童多系统炎症综合征

Latest research progress on multisystem inflammatory syndrome in children Qu Tingting， Qu Hui. The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University， Harbin 150086， China

Corresponding author， Qu Hui， E-mail： fdquhui@163.com

【Abstract】Multisystem inflammatory syndrome in children （MIS-C）， first reported by British pediatricians in April， 2020， is a disease associated with severe acute respiratory syndrome coronavirus-2（SARS-CoV-2） infection and can cause multiple system damage， and its manifestations overlap with the clinical features of other childhood inflammatory syndromes， including Kawasaki disease， toxic shock syndrome and macrophage activation syndrome， etc. The development of MIS-C is closely related to SARS-CoV-2 infection. In most cases， it can be considered as abnormal immune response following viral infection， similar to the symptoms of adults infected with SARS-CoV-2 a few days later. Current diagnostic criteria for MIS-C might be too broad so that children with different diseases can be included. MIS-C often occurs in older children， which is obviously different from Kawasaki disease in children under 5 years old. The main clinical manifestations of MIS-C were continuous high fever， obvious digestive tract symptoms， hemodynamic instability， myocarditis and increased inflammatory indicators， etc. As the pathogenesis of MIS-C is not clear， there is no specific treatment. However， the overall prognosis is excellent. At present， a large quantity of studies are required to deepen the understanding of MIS-C， assess the exact effect on childrens health， explore the optimal diagnosis and treatment and accurately evaluate clinical prognosis.

【Key words】SARS-CoV-2; COVID-19; Multisystem inflammatory syndrome in children

2019年12月，由嚴重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）迅速蔓延全球，截至2021年9月，全球已有2.2 亿例确诊病例，死亡人数超过450万[1]。既往的研究显示儿童病例相对较少，病情严重程度也较轻[2]。但在2020年4月底，英国的临床医师首次报道了与SARS-CoV-2 相关的儿童重症病例，其主要出现类似于川崎病的症状，表现为复杂的多系统炎症反应，可累及循环、消化、呼吸及神经等多个系统。此后，在意大利、法国、美国等国家也相继报道有儿童出现类似的炎症综合征，引发了全球关注。美国疾病控制与预防中心（CDC）及WHO将其命名为儿童多系统炎症综合征（MIS-C）。尽管大多数COVID-19患儿病情较轻，但MIS-C患儿通常病情危重，病死率为2%～4%[3]。本文就 MIS-C的定义、流行病学、发病机制、临床表现及实验室检查特点、治疗及预后的最新研究进行介绍，以期提高我国儿科医师对该病的认识水平及诊治能力。

一、MIS-C的定义

第一组MIS-C疾病定义由英国皇家儿科和儿童健康学院（RCPCH）于2020年5月1日发布，紧随其后的是CDC于2020年5月14日发布及WHO于2020年5月15日发布的定义[4]。上述定义的差异微小，主要区别在于是否需要证明或强烈怀疑SARS-CoV-2感染。RCPCH提供的定义不需要SARS-CoV-2 PCR检测阳性作为基本标准，而CDC的定义则需要有SARS-CoV-2感染证据或流行病学史，但这并不容易实现，因为多数受感染患儿最初可能没有症状，也可能没有接受相关检测，而且许多国家并非常规进行SARS-CoV-2核酸檢测，所以这些数据并不容易获取。根据目前用于诊断MIS-C的标准，流行病学评估差异大，标准广泛导致报告的发病率更高。尽管在部分研究中存在过度诊断的风险，MIS-C却仍是一种相对罕见的综合征，只发生在少数感染SARS-CoV-2的患儿中。在一项涉及MIS-C患儿人数最多的研究中，年龄小于14岁患儿的发病率为2/10万，而SARS-CoV-2感染的同龄患儿的发病率为322/10万[5]。然而，对疾病缺乏全面的认识可能会导致部分MIS-C患儿被忽视。此外，上述诊断标准基于重症患儿的临床表现，使用这些标准诊断MIS-C可能会忽略轻症患儿。目前我们迫切需要进一步更深入的研究来改进MIS-C的定义，以涵盖更确切的疾病范围。

二、流行病学

目前全世界报道的MIS-C有1000余例，MIS-C的实际发病率目前尚未明确，因为大多数COVID -19患儿症状较轻或可能为SARS-CoV-2无症状感染者，此外，儿童的SARS-CoV-2核酸检测频率低于成人也是造成MIS-C发病率不明的原因之一。在各种研究中，MIS-C可发生于各个年龄段儿童，中位年龄7.5～10.0岁，与川崎病不同，没有明显的男性优势，以黑色人种和西班牙裔儿童比例较高，大部分患儿无基础疾病[6-7]。MIS-C病例一般在COVID-19患病人数出现高峰后约1个月开始显现，延迟时间与体液免疫应答的时间相近，这符合多数研究者的观点，即MIS-C不是一种急性感染，可能是COVID-19感染后的异常免疫反应[8]。目前已有超过20个国家报道了MIS-C病例，以欧美国家居多，我国尚未有相关的病例报道。英国和美国的病死率为2%，明显高于 COVID-19患儿0.2%的粗病死率[9-11]。肥胖可能是MIS-C的一个危险因素。在一项涉及美国26个州和纽约的队列研究中，肥胖患儿分别占37%和29%[10]。此外，英国的一项研究表明，8例严重MIS-C患儿中有2例患有肥胖症（BMI > 30 kg/m2）。 MIS-C或与肥胖患儿脂肪细胞数量增加、血管紧张素转换酶2的表达增强有关[9， 12]。尚未有研究者报道MIS-C的独立危险因素，因此需要进一步的研究来确定 。

三、发病机制

MIS-C的确切发病机制尚未清楚。有研究者考虑到SARS-CoV-2感染和MIS-C发病之间的时滞，以及许多患儿是病毒抗体阳性而非病毒抗原阳性的发现，认为异常的免疫反应可能是一个关键因素。然而，在SARS-CoV-2感染的急性期出现了符合MIS-C诊断标准临床症状的患儿，其症状可能只是与病毒的直接损害有关[8]。还有部分研究者推测可能存在一种类似登革热的机制，即抗体的存在导致继发感染的严重程度增加，抗体依赖增强（ADE）可引起严重的登革病毒感染，包括登革休克和登革出血热。在ADE情况下，病毒利用吞噬过程增强自身病毒的复制，导致免疫细胞死亡，使机体出现休克和多器官衰竭。心力衰竭引发MIS-C致患儿死亡的病例报告显示，患儿死亡时其心肌组织中有病毒存在的证据，这暗示了潜在的“二次”病毒介导组织损伤的可能[12]。也有研究者推测，MIS-C可能与体内的细胞因子风暴有关，部分病例应用生物制剂治疗成功也支持了这种推测。 此外，由于MIS-C患儿的分布有一定种族差异性，MIS-C还可能与人群的基因易感性有关，需要进一步研究。

四、临床表现及实验室检查

MIS-C的主要临床表现为持续高热，出现消化系统症状、 心功能异常、神经系统症状等。其他常见的表现包括皮疹、结膜炎、颈部淋巴结肿大、少尿或无尿、凝血功能障碍等。多数患儿表现为持续高热超过4 d，体温高于38℃。80%的患儿可出现消化系统症状，主要表现为腹痛、呕吐、腹泻等。在极少数情况下，腹痛会严重到类似于阑尾炎，导致不必要的紧急手术[13]。与川崎病患儿相比，MIS-C患儿更容易发生心肌炎和血流动力学不稳定，容量复苏通常无效，需要使用血管升压药物，在少数情况下，尚需要采用体外膜肺氧合支持疗法[14]。部分冠状动脉受累病例表现为动脉轻度扩张甚至巨大动脉瘤。这些症状可能在其他MIS-C症状消失或患儿出院几日后出现，因此建议所有心血管受累的患儿必须接受长期随访。肺部受累不是MIS-C的常见表现，MIS-C患儿的呼吸道症状通常较轻。一般来说，MIS-C至少涉及4个器官/系统。然而，已有研究者描述症状累及6个或更多器官/系统的病例。值得注意的是，一些研究者报道了症状和器官/系统受累的表现随年龄而变化，例如皮肤表现以5岁以下患儿多见，10岁以上患儿心肌炎发病率最高[4]。

MIS-C患儿的实验室检查常有炎症指标显著升高的表现，如CRP、ESR、中性粒细胞比例、降钙素原、铁蛋白、IL-6及IL-10等。文献报道，92%的MIS-C患儿至少有4种炎症指标升高[15]。除炎症指标升高外，还可出现淋巴细胞减少、血小板减少、低钠血症、肌酐水平升高和低白蛋白血症等情况。D-二聚体水平升高和纤维蛋白原水平降低通常提示有凝血功能异常。血清肌钙蛋白和脑利钠肽水平升高通常与心血管受累症状相关。部分患儿有SARS-CoV-2感染证据或有流行病学史，以IgG抗体阳性多见。大部分患儿经治疗后临床表现和实验室指标均呈迅速改善的趋势。

五、治疗及预后

由于与川崎病的症状相似，在最初发现MIS-C的时期，临床医师一般采取与川崎病相同的治疗措施。一项根据美国CDC、纽约州卫生部和RCPCH的意见编写的指南建议对于所有患有川崎病样疾病、有过度炎症反应证据或心脏受累的患儿，首选的治疗方法是静脉注射Ig 2 g/kg和口服阿司匹林。高危类别（婴儿、川崎病休克综合征， CRP超过130 g/dL、动脉瘤、亚洲种族）的川崎病样疾病患儿应接受静脉注射Ig联合甲泼尼龙治疗[16]。对于静脉注射Ig和甲泼尼龙无反应的患儿，可以考虑使用免疫抑制剂作为三线选择。上述药物被应用于少数病例，但对于使用这些药物的方法及时机尚未达成共识。由于MIS-C是一种炎症性疾病，因此抗炎药物具有生物学意义。在没有明确治疗目标的情况下，抗炎治疗是一种明智的改善症状的措施。目前尚不清楚静脉注射Ig、糖皮质激素或免疫抑制剂是否对MIS-C的炎症进程有影响，因此难以对治疗提出明确的意见。对于有SARS-CoV-2感染证据或流行病学史的患儿，可应用抗SARS-CoV-2药物治疗，如瑞德西韦，但其在治疗MIS-C中的作用尚不明确。迄今为止，大多数患儿在接受抗炎治疗后已痊愈，报告的病死率在2%左右。此外，MIS-C患儿的长期预后尚未完全确定，最主要也最令人担忧的是冠状动脉瘤的发生，这不仅需要对真正的MIS-C病例进行准确的识别，还需要诊断后的长期随访。

六、小 结

MIS-C是一种新的临床综合征，亦可能是COVID-19谱系的组成部分，虽然目前尚无统一的诊断标准，但是有COVID-19患者接触史或SARS-CoV-2感染史的患儿仍然是关注重点。MIS-C目前的诊断标准基于重症患儿的临床表现，导致轻症患儿可能被忽视，因此，疾病的定义需要进一步改进，以涵盖更准确的疾病范围。未來仍需要进一步探讨MIS-C的发病机制、临床特征、长期预后以及与SARS-CoV-2的潜在联系机制，这将有助于决定在疾病过程中发生的MODS和冠状动脉瘤的治疗手段。虽然大多数感染SARS-CoV-2的患儿表现为轻症或无症状，但他们或有可能进展为MIS-C，早期进行血压监测、心电图和超声心动图评估以及随访是尽早发现SARS-CoV-2感染患儿发生MIS-C的重要策略。

参 考 文 献

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（收稿日期：2021-04-22）

（本文編辑：洪悦民）