杨晨，张华巍，潘黎明，李佳丹，王军

心力衰竭（心衰，HF）已成为危害健康的全球性疾病，我国35岁以上成年人中心衰患病率达1.3%[1]，而心衰患者中4年死亡率高达50%[2]。射血分数减低（HFrEF）患者的心排血量显著下降，进而导致肺循环淤血、动脉灌注不足，严重影响预后。其中心衰的发生与交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和脑钠肽系统等多个神经内分泌系统的过度激活与调节异常相关[3]，对神经内分泌系统的调节已成为心衰药物治疗的基础[4]和核心环节，而沙库巴曲缬沙坦（SV）同时具有脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体抑制剂的作用[5]，对于慢性心衰的多项研究表明，血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶双重抑制剂（ARNI，如SV）可有效降低此类患者的心血管病死率、全因死亡率和心衰再住院率[6]。

对于心衰患者而言，长期肺淤血可导致肺静脉压力升高，传导至肺动脉引起继发性肺动脉高压，同时由于缺氧导致肺小动脉痉挛等因素共同作用，导致肺动脉高压的形成[7]。对于心衰合并肺动脉高压患者，传统的利尿、扩血管等纠正心衰药物效果欠佳。有研究表明，ARNI治疗慢性心衰合并肺动脉高压患者的临床疗效显著[8]。由于ARNI的双重抑制作用，其临床应用过程中需严密监测血压、血钾、肾功能等指标，对于老年ADHF合并肺动脉高压患者，基础疾病较多，目前针对此类人群的研究证据尚不充足，本研究针对老年急性失代偿性心力衰竭合并肺动脉高压且血流动力学稳定的患者早期应用ARNI的有效性及安全性进行探讨。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组纳入2019年6月至2020年12月因射血分数减低急性失代偿性心衰合并肺动脉高压于北京市门头沟区医院心内科住院的87例患者，其中男性40例，女性47例，年龄65～87（72.62±5.94）岁。纳入标准：①年龄≥65岁；②急性心衰诊断标准参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[9]，肺动脉高压诊断标准参照《中国肺高血压诊断和治疗指南2018》[10]，采用经胸超声心动图测量的肺动脉收缩压（PASP）分为轻度（40～50 mmHg）、中度（50～70 mmHg）和重度（≥70 mmHg）三级；③左室射血分数＜40%，且有心衰的症状或体征；④NYHAⅡ～Ⅳ级，急性心衰入院；⑤药物治疗前血流动力学稳定，入院8 h内收缩压不低于100 mmHg，且无需通过调整利尿剂用量缓解心衰症状。排除标准：①高钾血症，血钾≥5.5 mmol/L；②严重肝肾功能不全；③合并严重感染；④临床资料不全及随访过程中失访或停用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI，如培哚普利）、ARNI（如SV）类药物者。根据住院期间的用药情况分为ACEI组49例和ARNI组38例。入选患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗ACEI组患者服用培哚普利叔丁胺片（天津施维雅制药有限公司，国药准字号H20103382），起始剂量为2 mg qd；ARNI组服用沙库巴曲缬沙坦钠片（北京诺华制药有限公司，国药准字号J20190002），起始剂量为25 mg bid，两组患者均联合β受体阻滞剂、螺内酯等常规心衰治疗药物。

1.2.2 资料收集收集并记录患者临床基线资料，包括年龄、性别、NYHA分级、体重、收缩压、舒张压、心率及既往病史，包括冠心病、高血压、糖尿病、既往心衰、心房颤动等，实验室检验、心脏超声指标，用药情况。

1.2.3 随访通过电话、门诊或住院等方式进行随访，随访时间节点为用药后2周及3个月。有效性指标包括两组患者用药后BNP水平、心脏超声指标、PASP分级、NYHA分级情况、心衰再住院占比情况。安全性指标包括肾功能恶化、低血压、高钾血症、血管神经性水肿、咳嗽、全因死亡等。

1.3 统计学分析所有数据均采用SPSS 22.0统计学软件分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验；非正态分布的计量资料采用M（Q1，Q3）表示，两组间的比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床基线资料比较两组患者在年龄、性别、NYHA心功能分级、体重、收缩压、舒张压、心率、既往病史、实验室检查、心脏超声指标、用药情况方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表1。

表1 两组患者临床基线资料比较

2.2 两组患者用药2周及3个月时血清学指标及心脏结构指标比较用药2周时，ARNI组LVEF与ACEI组相比明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），ARNI组BNP与ACEI相比升高，但差异无统计学意义（P＞0.05），ARNI组LVEDD及RVEDD与ACEI组相比降低，差异无统计学意义（P＜0.05），表2。在用药3个月时，ARNI组BNP、LVEDD、RVEDD与ACEI组相比明显减少，差异均具有统计学意义（P＜0.05），ARNI组LVEF与ACEI组相比明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），表3。

表2 两组患者用药2周时血清学指标及心脏超声指标比较

表3 两组患者治疗3月时血清学指标及心脏超声指标比较

2.3 两组治疗3个月不良反应及随访结果3个月随访结束时，两组患者均未发生血管神经性水肿不良反应，发生肾功能恶化、低血压、高钾血症、咳嗽的占比差异均无统计学意义（P＞0.05），两组患者全因死亡占比差异无统计学意义（P＞0.05），ARNI组LVEF恢复正常、PASP降低1级及NYHA分级改善1级、心衰再住院占比，差异均具有统计学意义（P＜0.05），表4。

表4 两组患者不良反应及随访结果

3 讨论

心力衰竭（心衰）是多种病因导致的临床综合征，是一种不完全可逆并且能够进展的疾病。当其进入急性失代偿期，全因死亡率和再住院率可高达17.4%和43.9%[11]。心衰的进展与RAAS系统与交感系统的过度激活密切相关，两大系统的失衡导致缩血管系统相关的血管紧张素-醛固酮的过度分泌，在心衰的发生中起到核心作用[12]。抑制缩血管系统的过度激活成为治疗心衰的重要靶点，除了传统ACEI及管紧张素受体阻滞剂（ARB）、β受体组织及类药物以外，沙库巴曲缬沙坦钠作为首个ANRI类药物，通过调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统作用，阻断血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体抑制收缩，且减少脑钠肽降解，从而起到抗心室重塑、利尿排钠、抑制RAAS系统过度激活的作用，以缓解心衰症状、改善心功能[13]。

心衰失代偿期往往合并肺动脉高压，而肺动脉高压又是心衰加重的一个重要标志，对于慢性心衰合并肺动脉高压患者，ARNI在有效改善心功能的同时可降低肺动脉高压[8]。但对于急性失代偿性心衰合并肺动脉高压患者，此类人群发病急、病情不稳定，尚缺乏ARNI早期在上述人群中应用的有效性及安全性数据。本研究针对年龄≥65岁的老年人群ADHF且合并肺动脉高压血流动力学稳定后早期应用ARNI类药物患者进行分析，发现治疗2周开始，ARNI可提高患者的左室射血分数，但BNP水平与ACEI组比较并无明显下降，可能与ARNI类药物通过发挥脑啡肽酶抑制剂的作用，减少脑钠肽降解有关；且LVEDD、RVEDD虽有下降，但与ACEI组相比差异无统计学意义，可能与治疗时间较短有关。治疗3个月后，ARNI与ACEI相比，可明显降低BNP、LVEDD和RVEDD水平，并明显改善患者的左室射血分数，约26.3%患者的LVEF恢复至正常水平，NYHA分级也明显改善，降低了心衰再住院的比例，同时PASP降低1级占比明显高于ACEI组，表明短期内使用ARNI虽对心功能有一定改善，但长期应用的效果优于短期应用，尤其是在改善左调节BNP水平与改善LVEDD、RVEDD等方面，说明临床中在可耐受ARNI药物的情况下应长期服药。此外本研究还显示，与ACEI类药物比较，两组的全因死亡比例无明显差异，可能与本研究样本量较小、随访时间较短有关。本研究结果与2019年欧洲心衰学会专家共识推荐新诊断的或因ADHF住院患者使用ARNI，以降低近期发生不良事件的风险的推荐一致[14]。

ARNI在老年急性失代偿性心衰患者中的应用中存在一定的风险。ARNI通过扩张血管降低血管外周阻力，从而引起血压下降，另外老年且既往合并心衰患者往往入院后血压偏低，导致临床应用ARNI类药物受到一定限制，而本研究结果表明，在入院8 h内收缩压＞100 mmHg的患者使用沙库巴曲缬沙坦钠后，血压无进一步明显下降，说明其在血压方面有较高的安全性。ARNI通过抑制AngⅡ活性导致肾出球小动脉收缩功能减低，进一步造成肾小球滤过压降低，钾离子排出减少，从而导致肾功能不全及血清钾浓度升高[15]，本研究结果显示，应用ARNI并没有增加肾功能恶化及高钾血症的风险，可能与左室射血功能提高，使得心输出量增加，肾脏获得更佳的灌注有关；另外在心脏负荷减轻后，部分患者利尿剂减量，也减轻了利尿剂对于肾功能的影响。本研究表明ARNI与ACEI类药物相比，并未增加上述不良反应的发生风险，安全性较高。

本研究的局限性在于：本研究为单中心回顾性研究且样本量较少，后续应进行前瞻性、多中心的随机对照研究，同时增加样本量；另外本研究中部分患者未规律复查血肌酐及血钾浓度，造成部分数据缺失。本研究通过观察发现ARNI可有效降低肺动脉高压，可能通过左室功能的改善使肺血管压力降低、扩张肺血管等机制发挥作用，但未对其具体机制进一步研究。

综上所述，对于老年急性失代偿心力衰竭合并肺动脉高压患者血流动力学稳定后早期应用ARNI在改善心室重塑、心功能及心衰症状同时可有效降低肺动脉高压，长期应用效果优于短期应用，同时具有较好的安全性。