马国栋，高翔宇，姚道阔，沈爱东，李虹伟,2

主动脉瓣狭窄（AS）是老年人中比较常见的疾病之一。对于外科手术中高风险的AS患者，经导管主动脉瓣置换术（TAVR）优于外科换瓣[1,2]，术后不仅左室功能改善，部分患者左室重构也可以得到逆转[3]。接受TAVR手术的患者中，15%～50%需要长期抗凝，其中绝大部分为心房颤动（房颤）患者[4]。2021年欧洲心脏协会瓣膜性心脏病诊疗指南推荐接受TAVR手术合并其他疾病有抗凝指征的患者终身抗凝治疗，主要包括房颤、深静脉血栓栓塞症、高凝状态、左室射血分数＜35%的患者[5]。而这部分患者往往栓塞和出血风险均较高，使用维生素K拮抗剂（VKAs）治疗窗较窄，受多种食物和药物影响，需要患者有较好的依从性，这些都限制了VKAs的使用。新型口服抗凝剂（NOACs）较少受到食物和其他药物影响，不需要频繁监测凝血指标，为此类患者提供了一种备选方案。但两种治疗方案孰优孰劣，目前研究结论尚不一致，上述指南也没有明确推荐。本文就近年来的研究进行了系统评价及Meta分析，以进一步探讨此类患者的最佳治疗方案。

1 资料与方法

1.1 纳入标准纳入文献必须满足以下条件：①队列研究或随机对照研究；②研究对象为接受TAVR治疗合并长期抗凝指征的患者；③干预措施：NOACs；对照组为VKAs；④预后指标：（至少报告下列预后指标之一）术后30 d、6个月、1年及1年以上的全因死亡、卒中、大出血或危及生命的出血发生率。

1.2 排除标准存在下列情况的文献将被排除：①通过各种途径无法获得文献的原始数据；②经过双人核对确定文献为重复发表。

1.3 检索策略系统检索了EMbase、MedLine和Cochrane数据库，检索时间范围为建库至2021年9月，采用计算机和手工相结合的检索方法，必要时向研究作者索取原始数据。检索关键词为：transcatheter aortic valve replacement、nonvitamin K-dependent oral anticoagulants、vitamin K antagonists。限定的研究类型为队列研究或随机对照研究，不设定语言限制。

1.4 文献筛选2位研究者分别对检索得到的全部文献进行筛选和评价，最后进行汇总及核对，如果存在不同意见，则向第3位研究者咨询，得出最后结论。

1.5 资料提取2位研究者分别对筛选出的全部文献进行数据提取，最后进行汇总及核对，如果存在不同意见，则向第3位研究者咨询，得出最后结论。所提取数据包括：纳入研究类型及病例数，纳入研究人口学、临床资料、手术资料、干预方案、对照方案、预后及随访时间等。提取的结局指标包括：全因死亡、卒中、大出血或危及生命的出血（LT/MB）。

1.6 质量评估2位研究者分别对纳入的全部队列研究使用NOS量表进行偏倚风险的评估，主要从病例选择、队列可比较性、预后三个方面共计8个条目进行评价。采用GRADE进行证据质量的评价，主要从偏倚风险、结果不一致性、间接证据、精确度、发表偏倚五个方面进行评价。如果存在不同意见，则向第3位研究者咨询，得出最后结论。由两位研究者独立应用Cochrane偏倚风险评估工具对所纳入的全部研究进行偏倚风险评估，如果存在争议，则向第3位研究者咨询并讨论，然后最终决定处理方案。

1.7 统计学分析所有的统计分析通过Stata（version 12.0. StataCorp LP，USA.）完成。分类变量用百分比表示，连续变量用均数±标准差表示。预后包括：术后30 d、6个月、1年及1年以上的全因死亡、卒中、LT/MB。统计学异质性通过I2判断（0～40%：可能不重要；30%～60%：可能存在中度异质性；50%～90%：可能存在显著异质性；75%～100%：可能存在巨大异质性）。I2＜50%时以固定效应模型分析，I2＞50%时以随机效应模型分析。效应量以相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）表示。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果共有8篇文献需要通过全文判断是否符合纳入标准，其中2篇文献被排除，最终有6篇文献符合纳入标准[6-11]（图1）。

图1 研究筛选流程图

2.2 纳入研究和患者特征最终纳入6项研究，全部为队列研究，总计2358例患者，随访时间为6个月～2年（表1～3）。

表1 纳入研究特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 两组人群全因死亡率比较对于接受TAVR手术合并抗凝指征的患者，使用NOACs抗凝与VKAs抗凝治疗相比，两组全因死亡率在30 d（RR=1.20，95%CI：0.55～2.64）、6～12个月（RR=1.06，95%CI：0.86～1.31）及2年（RR=1.11，95%CI：0.94～1.30）随访中无明显差异，两组总体全因死亡率也无明显差异（RR=1.09，95%CI：0.95～1.24），（图2）。

图2 两组人群全因死亡率森林图

表2 纳入患者特征-1

2.3.2 两组人群LT/MB发生率比较对于接受TAVR手术合并抗凝指征的患者，使用NOACs抗凝与VKAs抗凝治疗相比，两组LT/MB发生率在30 d（RR=0.87，95%CI：0.68～1.13）、6～12个月（RR=0.91，95%CI：0.74～1.11）及2年（RR=1.16，95%CI：0.99～1.35）随访中无明显差异，两组总体LT/MB发生率也无明显差异（RR=0.98，95%CI：0.87～1.10），（图3）。

图3 两组人群LT/MB发生率森林图

2.3.3 两组人群卒中发生率比较对于接受TAVR手术合并抗凝指征的患者，使用NOACs抗凝与VKAs抗凝治疗相比，两组卒中发生率在30 d（RR=0.87，95%CI：0.41～1.82）、6～12个月（RR=0.93，95%CI：0.69～1.27）及2年（RR=1.15，95%CI：0.98～1.35）随访中无明显差异，两组总体卒中发生率也无明显差异（RR=1.05，95%CI：0.91～1.22），（图4）。

图4 两组人群卒中发生率森林图

3 讨论

经过检索文献发现，目前尚无相关随机对照研究发表，我们纳入的6项研究全部为队列研究，总计2358例患者。研究发现，对于接受TAVR手术合并长期抗凝指征的患者，使用VKAs或NOACs两种治疗方案在2年随访中全因死亡率、LT/MB及卒中发生率方面均无明显统计学差异。

表3 纳入患者特征-2

接受TAVR手术的患者，相当一部分合并长期抗凝指征。从TAVR技术开始应用到目前为止，由于缺乏可靠的循证依据，TAVR术后合并长期抗凝指征的最佳抗凝方案目前仍不明确[5,12]。主动脉瓣机械瓣置换术后毋庸置疑是需要VKAs治疗的，但TAVR手术使用的是生物瓣膜，为我们在抗凝治疗方案的选择上提供了更多的可能。相对于VKAs，NOACs在非瓣膜性心房颤动、深静脉血栓栓塞症等疾病长期抗凝有效性方面不劣于VKAs，出血风险更低[13-15]。TAVR术后需要长期抗凝的患者常存在出血风险较高的情况，需要仔细权衡其栓塞和出血风险，而使用NOACs治疗更方便，患者依从性也更高，如果NOACs用于TAVR术后长期抗凝在有效性和安全性上与VKAs相当，对这部分患者使用NOACs抗凝治疗是不错的选择。

Geis等[10]对326例接受TAVR手术合并抗凝指征患者6个月的随访中发现，NOACs和VKAs相比，在术后死亡、卒中、栓塞及严重出血组成的复合终点方面没有显著差异，说明NOACs应用于TAVR术后抗凝治疗安全有效。Seeger等[11]研究发现，接受TAVR手术合并房颤的患者，应用阿哌沙班抗凝治疗1年的全因死亡率和卒中发生率与VKAs相比无明显差异。Jochheim等[9]发现，TAVR术后合并抗凝指征的患者，应用NOACs和VKAs相比，随访1年时全因死亡率、心肌梗死、脑血管事件组成的复合终点方面，NOACs组更高（21.2% vs. 15.0%，95%CI：1.00～2.07，P=0.050）。

因此，我们进行了全面系统的文献检索，在符合筛选标准的条件下，尽量纳入相关研究，根据随访时间的不同进行了亚组分析，得出的结论更为合理和可靠。从我们的分析结果来看，接受TAVR手术且合并长期抗凝指征的患者，使用NOACs抗凝治疗，在有效性和安全性方面，都与传统VKAs治疗类似，且NOACs治疗更加方便，患者依从性更高，可以作为VKAs治疗的合理替代方案。考虑到NOACs抗凝治疗本身相对于VKAs具有较低的出血风险，对于高出血风险人群，可能会更加适合。

本研究的不足之处在于，纳入病例数相对较少，目前也尚无相关随机对照研究结果发布。但随着时间进展，相关研究会不断完善，期待新的研究进一步验证我们的结论。

4 结论

我们研究发现，对于接受TAVR手术合并长期抗凝指征的患者，与使用VKAs相比，使用NOACs抗凝治疗不会增加全因死亡率、LT/MB及卒中发生率。提示我们，对于这部分患者，除了传统的VKAs治疗之外，可采用NOACs进行抗凝治疗，不会增加患者主要不良预后的风险。