杨俊娟，张龑

胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）是妊娠期并发症之一，目前关于FGR 的定义虽有不同，但均以胎儿因病理损害而未能达到其遗传决定的生长潜力作为诊断依据。全球每年诊断的FGR 病例约3 000 万[1]，发达国家发生率约为9%。FGR 可引起多种围生期不良结局，包括围生儿死亡、早产[2-3]，尤其是胎儿的大脑发育异常，可引起出生后儿童期发育异常和成年期的严重神经系统疾病，包括脑瘫、癫痫、学习和注意力困难以及神经行为障碍等其他认知障碍[4-5]。因此，何时是最恰当的终止妊娠时机、何时胎儿神经发育相对完善成为FGR 临床管理的焦点。综述近年来人类研究和动物实验关于FGR 对胎儿脑神经发育影响的研究进展，以期为FGR 的临床管理和治疗提供理论依据。

1 FGR 与脑血流

在脑灌注压力范围内通过调节脑血管维持脑血流稳定的能力称为脑血流自动调节。当脑灌注压力超出有效自动调节的限制时，大脑会出现低灌注或高灌注，导致血管损伤、出血和（或）缺氧性白质损伤。当FGR 胎儿宫内状况不良尤其是缺氧时，胎儿的血流选择性地重新定向到大脑，以最大限度地增加氧气和营养供应保持大脑关键区域的细胞正常代谢称为胎儿脑保护效应。脑保护效应的机制最初被认为是保护性的[6]，但最近此观点受到质疑。一些研究表明，产前超声发现具有脑保护效应的FGR 胎儿比未出现脑保护效应的FGR 胎儿神经发育更差，流向胎儿大脑的血流量增加可能是脑神经损伤的早期指标。在血流重新分布的情况下，脑灌注的改善并不均匀，优先定向于基底神经节，而大脑的其他区域如额叶可能因此受到严重影响，这可能会导致神经行为障碍[7]。目前超声评估FGR 胎儿脑血流动力学的方法有很多，研究最深入的是大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）多普勒超声和脑-胎盘率（cerebroplacental ratio，CPR）。

1.1 MCA多普勒超声MCA 多普勒超声可以深入了解FGR 胎儿脑灌注的血流动力学变化，是目前监测FGR 胎儿宫内受损的重要指标[7-8]，MCA 搏动指数降低提示脑血管舒张。FGR 胎儿的血管舒张初始阶段在大脑前动脉中显著，表明慢性缺氧时出现脑保护效应的最早期阶段优先灌注大脑额叶区域，但随着慢性缺氧持续或胎儿受损后宫内状况进一步恶化，灌注改变进入失代偿阶段，表现为牺牲额叶而有利于基底神经节（发生相关的脑损伤），使MCA 搏动指数明显降低。因此，如果超声检测到MCA 搏动指数降低则预示脑血流重新分布已到失代偿期[7]。MCA搏动指数越低，胎儿低氧血症越严重，脑损伤程度越重[8]。当胎儿脑保护效应启动后胎儿储备功能不足，产时宫缩压力刺激可引起胎儿窘迫，对新生儿的神经系统可能造成再次伤害，加重神经损伤[9]。过半数的MCA 舒张的FGR 胎儿出生后大脑信息的处理和长期记忆能力可能受到影响[10]。但是，欧洲一项关于MCA 搏动指数与FGR 新生儿低氧血症及2 岁时神经功能缺损的多中心、前瞻性研究显示，MCA 搏动指数对胎儿及其出生后神经系统结局的预测作用非常有限[11]。重度FGR 胎儿的MCA 搏动指数会恢复正常，可能与后期胎儿颅内水肿有关[12]。综上，MCA 搏动指数可在一定程度上预测胎儿宫内缺氧情况，但对胎儿及其出生后神经系统结局的预测能力有限。

1.2 CPRCPR 反映胎儿脑血流与脐动脉血流相互作用的改变，是目前区分FGR 和适龄妊娠的“高危”胎儿的有利工具[13]，比MCA 能更好地预测FGR的不良结局。在晚发型FGR 中，轻度胎盘功能障碍时脐动脉多普勒超声可能未见异常，但CPR 可以及时发现胎儿宫内受损[14]。爱尔兰Monteith 等[15]的多中心前瞻性观察试验根据MCA 及脐动脉搏动指数计算CPR，使用基于年龄的阶段调查问卷以及第3 版婴幼儿发展贝利量表，对198 例脐动脉多普勒及CPR 均正常的小于胎龄儿儿童、136 例脐动脉多普勒图像异常而CPR 正常的FGR 儿童以及41 例脐动脉多普勒图像和CPR 均异常的FGR 儿童进行了评估，发现与脐动脉多普勒图像异常而CPR 正常的FGR 儿童相比，脐动脉多普勒图像和CPR 均异常的FGR 儿童在3 岁时神经发育延迟及身材矮小、体质量偏轻的风险显著增加。该研究为FGR 胎儿的长期结局提供了证据。

1.3 相位对比磁共振成像（phase contrast magnetic resonance imaging，PC-MRI）由于胎儿的血管纤细、胎心率快、不可预测的胎动及母体呼吸导致的潜在MRI 数据影响，既往MRI 很难应用于胎儿脑血流的监测。最近，一种基于PC-MRI 的血流定量技术被应用于FGR 胎儿脑血流及结构的测量，改良后的PC-MRI 能够评估胎儿病情严重程度，进而允许选择性应用于适当的宫内管理和产后治疗方案[16]，这为FGR 的临床监测提供了一种新的方法。

2 不同临床表型FGR 与胎儿神经发育

FGR 分为早发型和晚发型2 种临床表型，FGR对发育中的大脑的神经病理学影响与其发病孕周、出生时的胎龄及胎儿血管对胎盘功能障碍的反应密切相关。与FGR 相关的脑损伤具有异质性。回顾现有的临床证据，许多描述FGR 胎儿和儿童脑结构或功能异常的研究并未明确区分临床表型、疾病严重程度和出生时的胎龄[17]。早发型FGR 通常发生在妊娠中期，与严重的胎盘功能障碍和慢性胎儿缺氧密切相关，半数以上的子痫前期会发生重度FGR。早发型FGR 因胎盘功能障碍和进行性胎儿缺氧诱导心血管再分布，发生不匀称型胎儿生长和脑保护效应。晚发型FGR 占FGR 的70%～80%，常不伴有严重的胎儿血流异常。早发型和晚发型FGR 都是脑瘫的独立危险因素。对早发型FGR 子代神经发育的研究提示FGR 是出生后运动、认知和行为异常的原因[18]。

为进一步明确早发型和晚发型FGR 是否有不同的影响大脑发育的途径，Alves de Alencar Rocha等[19]通过结扎孕88 d（早发型）和孕105 d（晚发型）胎羊单脐动脉建立羊FGR 模型。在术后的前10 天每天采集胎羊动脉血，在孕125 d（147 d 即足月）时处死所有胎羊，进行组织病理学检查。早发型FGR胎羊在胎盘功能不全发生后的前10 天逐渐缺氧，与正常胎羊比较，早发型FGR 胎羊出现脑白质广泛损伤，脑室周围白质、皮质下白质、脑回内白质、脑室下区和外膜的磷酸二酯酶阳性率降低，成熟少突胶质细胞减少，在脑回内白质和皮质中具有神经炎症反应性星形胶质细胞增生明显，脑室周围白质、皮质下白质和皮质中离子钙接头蛋白抗原阳性细胞激活的小胶质细胞数量增加。而晚发型FGR 胎羊在胎盘功能不全发生后的第1 天表现明显缺氧，晚发型FGR的发生与磷酸二酯酶表达阳性的髓鞘广泛减少及所有检查的白质区域中成熟少突胶质细胞数量的减少有关。提示不同临床表型的FGR 对子代脑神经发育造成的影响不同。出现胎盘功能不全时，早发型FGR胎儿神经元细胞的形态异常更明显，有更广泛的白质损伤和神经炎症。

因此，目前早发型FGR 的围分娩期管理不太可能改善神经发育。晚发型FGR 由于存在急性脑损伤，故需要确定终止妊娠的合适时机，在引起胎儿脑损伤的胎儿窘迫、早产和产后新生儿入住重症监护室的相关风险之间谨慎权衡利弊。

3 FGR 与脑结构和功能异常

3.1 脑结构FGR 在出生后的生长发育过程中通常可观察到脑结构和功能异常。胎儿期和婴儿期头部较小是神经发育不良的有力预测指标[20]。FGR 胎儿大脑体积较小与皮质灰质体积减小有关[21]。人类FGR 婴儿尸检证实，大脑内细胞总数减少，髓鞘含量降低，这些结构异常与新生儿神经行为缺陷一致，如注意力缺乏。婴儿期海马和小脑的体积减小，与这些区域在胎脑加速生长期间非常容易受到慢性缺氧的影响有关。使用MRI 各向异性分数（fraction anisotropy，FA）的弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）评估大脑结构是近年来非常有价值的进展[22]，可以获得白质束的组织和微结构的完整信息。在健康的有髓白质中，FA 值高，径向弥散率低，这是因为水分子优先沿纤维束方向扩散而不是垂直于纤维束扩散。在新生儿白质中，随着纤维组织、轴突相干性和髓鞘形成的进展，FA 值升高，径向弥散率降低。有FGR 史的婴儿在12 个月时白质的DTI提示一组复杂的白质组织改变，其中胼胝体中某些区域的FA 值减小，但额枕、内囊和外囊的白质的FA值增加。

Polat 等[23]回顾性地对13 例妊娠30～34 周的FGR胎儿和21 例正常胎儿的8 个脑区（幕上脑和脑腔、双侧大脑半球、颞叶和小脑）的MRI 图像进行局部脑体积测量，使用回归模型评估体积及其比例的差异，结果显示FGR 胎儿所有脑区结构的绝对体积均明显较小，其小脑和幕上脑比例低于无FGR 胎儿（P＜0.05）。但MRI 测量脑区体积作为FGR 胎儿远期预后的影像学指标尚需更多的研究。

3.2 脑室内出血普遍认为FGR 是包括脑室内出血在内的围生期脑损伤的危险因素，FGR 胎儿脑保护效应是应对慢性缺氧（取决于严重程度和持续时间）的关键适应措施，因此在FGR 子代中脑血管发育发生改变（包括神经血管单元结构完整性降低）提示脑室内出血的风险增加。研究发现，妊娠28 周前出生的早产儿脑室内出血的发生率较低，考虑宫内应激可能在此阶段具有保护作用，但妊娠34 周后出生的早产FGR 与非FGR 婴儿的脑室内出血发生率显著增加[24]。这一结果需要临床警惕，因为近年来早产的发生率不断增加，而妊娠34～36+6周早产者占大多数。因此，应尽可能避免此阶段早产的发生。

近年来，多平面（轴位、冠状位和矢状位）神经超声逐渐应用于FGR 胎儿脑损伤的早期诊断，比传统的标准轴位超声及MRI 能发现更多的胎儿脑室周围变化、脑室内出血、基底节和（或）丘脑变化。van der Knoop 等[25]对56 例胎儿进行前瞻性、多中心、观察性研究，观察高危胎儿的多平面神经超声、MRI 和标准轴位超声是否存在脑室周围回声改变、脑室内出血、基底节和（或）丘脑回声改变，结果显示在标准轴位超声、多平面神经超声和MRI 中分别发现6例、21 例和2 例胎儿存在脑室周围变化，3 例、11 例和1 例胎儿存在脑室内出血；多平面神经超声发现12 例胎儿存在基底节和（或）丘脑变化，而标准轴位超声和MRI 未发现。与标准轴位超声和MRI 相比，多平面神经超声对脑损伤的检测更敏感。

3.3 脑功能FGR 胎儿的脑神经发育与FGR 的严重程度有关。FGR 学龄儿童的神经功能障碍，包括精细运动缺陷，以及认知、记忆和学习成绩在内的特定学习障碍已多有报道。FGR 儿童也存在神经行为功能障碍，包括注意力不集中、活动过度和易怒。人类和大鼠的研究均显示，重度FGR 胎儿/胚仔白质损伤在成年期持续存在[21]，中度FGR 只有短暂性髓鞘减少，轻度FGR 仅有小胶质细胞活化和星形胶质细胞增生症，出生8 周后会出现行为缺陷。在妊娠32～42周出生的婴儿，如果出生体质量低于相同孕龄婴儿的10%，脑瘫的患病风险增加4～6 倍[26]。脑瘫表现为单侧或双侧痉挛，运动障碍或共济失调。在妊娠32周以内出生的婴儿，出生体质量与脑瘫发生风险之间亦存在关联。这个时段是FGR 最易受不良宫内环境影响的时间节点，这也与MRI 相关研究发现约75%与脑瘫相关的脑损伤发生在妊娠28～32 周观点一致。低出生体质量可能是预测妊娠28～32 周早产儿发生脑瘫的一个潜在指标[27]，这为产科医生对早发型FGR 患者的处理和临床咨询提供了有力依据。

4 结语

FGR 对胎儿及儿童脑神经发育具有不同程度的近远期影响，现有的影像学检查已有长足进展，但目前对脑神经功能损伤的监测尚缺乏有效手段，尤其是胎儿脑损伤的早期阶段。如何及时识别FGR 胎儿及新生儿脑损伤，评估脑损伤的程度，选择终止妊娠的最佳时机及合适的分娩方式，避免分娩对脑神经的二次损伤是亟待解决的关键临床问题。期待未来可以发现针对胎儿和新生儿脑损伤的可靠循环标志物进行早期风险预测，开发出更精准的神经成像技术早期识别及监测胎儿和新生儿脑损伤，开展更多的动物实验探索改善和治疗胎儿或新生儿脑损伤的有效药物，为FGR 临床管理和治疗提供更完善的防治体系，改善生存结局。