葛永纯

杂合式血液净化技术是将两种及两种以上基本血液净化模式进行同步或序贯组合,通过弥散、对流、吸附及分离等不同溶质清除方式的组合,提高致病物质清除选择性和清除效率。随着连续性血液净化技术在危重症治疗领域应用日趋成熟,杂合式血液净化技术已成为临床救治的重要手段。本文结合本中心在杂合式血液净化技术方面的经验,浅谈其在以下疾病的临床应用体会。

终末期肾病(ESRD)

血液透析(HD)是ESRD患者首选治疗方式,以血液透析滤过(HDF)和血液透析联合血液灌流(HD+HP)为代表的杂合式血液净化技术,通过弥散与对流、弥散与吸附相组合的溶质清除方式,在保证小分子毒素清除的同时,提高中大分子及蛋白结合毒素的清除率。既往研究证实高对流量(>66 L/周)后稀释HDF显著降低ESRD患者的死亡风险;提高β2微球蛋白的清除率;降低透析中低血压发生率等。观察性研究提示HD+HP治疗对中大分子毒素清除率高,改善ESRD患者的微炎症状态,提高患者生活质量,降低心血管事件及其相关死亡率。荟萃分析结果显示,HD+HP组ESRD患者总体生存率优于单纯HD组。尽管如此,我们认为以HD+HP为代表的杂合式血液净化技术能否提高ESRD患者的远期生存率,额外支出的医疗费用能否带来更多获益,仍需要通过大样本前瞻性随机对照研究(RCT)或队列研究来证实。

多器官功能障碍综合征(MODS)

MODS是危重症患者最常见的死亡原因,体外多器官功能支持治疗已成为MODS患者救治的重要手段。目前采用的非生物型体外人工肝支持技术均属于杂合式血液净化技术,主要包括分子吸附再循环系统(MARS)、普罗米修斯系统、配对血浆分离吸附(CPFA)及李氏人工肝系统。我们中心构建的组合式连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)-胆红素吸附系统,利用成分血浆分离器,分离出以白蛋白为主要成分的血浆,经过高通量血滤器超滤浓缩后,利用阴离子树脂吸附柱完成胆红素吸附,处理后的血浆与血细胞汇合返回体内,同时补充与超滤液等量的置换液。该系统将CRRT与人工肝技术组合,同时清除水溶性毒素、蛋白结合毒素,兼具肝、肾功能支持作用,单次治疗后总胆红素下降率为54.4%,总胆红素清除率为28.7 mL/min,其临床疗效优于MARS系统和普罗米修斯系统。

脓毒症

脓毒症是宿主对感染的免疫反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。体外循环血液净化技术可通过清除过多的细胞因子,调节免疫内稳态,抑制免疫炎症级联反应,辅助治疗脓毒症。近年来,应用于脓毒症治疗的血液净化技术亦不断改进:LPS吸附柱清除内毒素;Cytosorb吸附柱广谱清除促炎和抑炎细胞因子;基于AN69膜研发的oxiris滤器兼具肾脏替代、细胞因子吸附、内毒素吸附及体外抗凝的作用。然而,前瞻RCT均未证实这些技术改善脓毒症患者临床预后。

CPFA模式是杂合式血液净化技术应用于脓毒症治疗的代表性技术,在抑制细胞因子风暴方面具有技术优势。然而,COMPACT-1多中心临床试验显示,CPFA与对照组相比并未降低脓毒症休克患者的死亡率,对新发器官功能衰竭和ICU住院日等亦无积极影响,亚组分析显示处理血浆量>0.18 L/(kg·d)可降低死亡率。随后开展的COMPACT-2临床试验评估高剂量CPFA治疗脓毒症的临床疗效,由于不良事件而遗憾提前终止,结果显示CPFA治疗组住院死亡率和90 d死亡率与对照组相比均无统计学差异,在无严重肾功能衰竭的患者中,CPFA治疗组死亡率甚至高于对照组。

针对脓毒症患者细胞因子的清除,我们在CPFA模式基础上建立血浆成分分离吸附滤过模式(FPSA-CVVH):(1)采用血浆成分分离器(EC50W)代替血浆分离器,提高分离血浆流量50～70 mL/min,采用细胞因子吸附柱(Mediasorb)和阴离子树脂吸附柱(BRS350)串联实现多重吸附;(2)利用分离血浆进行CVVH和吸附治疗,再与血细胞混合回输体内;(3)血细胞只与血浆成分分离器接触,减少细胞活化和补体活化。目前FPSA-CVVH已初步应用于脓毒症患者的临床救治,该模式对细胞焦亡通路相关效应分子与细胞因子[高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、白细胞介素1β(IL-1β)、IL-18、肿瘤坏死因子α(TNF-α)]的清除率显著高于CVVH,其能否减轻靶器官损伤,改善脓毒症患者预后,尚需进一步前瞻性RCT证实。

危重症中毒

中毒致器官功能障碍亦是临床常见危重症,毒剂种类繁多,除极少数有特效解毒剂外,多数缺乏有效治疗手段。血液净化技术是危重症中毒的常用治疗手段,根据毒物理化性质选择不同模式,水溶性中小分子毒物选择HD或血液滤过手段,高蛋白结合率毒素选择血液灌流或血浆置换,大分子毒素选择血浆置换、血浆吸附、高截留量透析等。然而理化性质不明的毒物中毒在临床实践中亦比较常见,理想的血液净化模式应既能广谱清除毒素和细胞因子,又能替代重要脏器功能。我们以FPSA-CVVH模式为基础构建了“泛解毒”血液净化系统,通过阴离子树脂吸附柱(BRS350)、中性树脂吸附柱(HA230)与高通量血滤器相组合,同步实现水溶性、脂溶性、蛋白结合性毒素的清除;兼具肝、肾脏功能支持作用。该技术已成功应用于百草枯、丙戊酸钠、奥氮平、草甘膦、鱼胆、多重药物等致危重中毒患者的救治。

小结：杂合式血液净化技术已逐渐成为临床危重症救治的重要手段,然而,其能否提高危重症患者生存率,尚需开展设计严谨的前瞻性RCT进一步评价。随着血液净化技术和生物材料的发展,杂合式血液净化技术仍有广阔的发展空间。