刘 璨，邢雁伟，苏 鑫，刘 旭

（1.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；2.北京中医药大学，北京 100029）

蒽环类药物作为抗生素治疗肿瘤的方案已经沿用了近60 年，并且现在仍然作为当代多种恶性肿瘤化疗方案的基石［1］。然而，随着肿瘤治疗的进步，肿瘤患者存活率及生存期的提高，患者因化疗出现不良心血管事件的可能性同样也大幅升高［2-4］，如今，心血管疾病已是肿瘤幸存者发病率和死亡率的第二大原因［5］，仅次于复发的恶性肿瘤。使用蒽环类药物治疗肿瘤［6，7］，可能会引起如心肌细胞病变、血管痉挛、心律失常等心脏事件，甚至引发心衰等不可逆性心脏疾病［4］。

目前心脏保护药物［8］如β 受体阻滞剂［9］、血管紧张素转化酶抑制剂［10］和醛固酮受体拮抗剂［11］对蒽环类化疗药物引起的心脏毒性疗效存在争议，因而从中药方面挖掘治疗方法。目前有一些中医药治疗肿瘤蒽环类化疗导致心脏毒性的临床随机对照临床试验，发现中药复方和中药成分注射液对蒽环类化疗药物所致的心脏毒性有一定的保护作用，但仍缺乏系统的循证医学评价。

因此，本研究收集了已发表的所有中医药治疗肿瘤蒽环类化疗导致心脏毒性的随机对照研究，对符合研究标准的文章进行系统评价和Meta 分析。我们将通过治疗前后干预组和对照组左室射血情况和心肌损伤标志物的变化来判断中医药对肿瘤蒽环类化疗导致心脏毒性保护作用。主要观察指标为左心室射血分数（LVEF），次要观察指标包括：肌钙蛋白I（cTnI）、肌钙蛋白T（cTnT）、脑钠肽（BNP）、左心室收缩末期内径（LVISD）及左心室舒张末期内径（LVIDD）［4］。明确中医药对使用蒽环类药物化疗后的心脏的保护作用。以完善补充肿瘤化疗所致的心脏毒性结果的治疗方案，为临床医生使用中西医结合治疗恶性肿瘤提供证据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 （1）研究类型：随机对照试验；（2）研究对象：应用蒽环类药物化疗的恶性肿瘤患者，化疗前无严重心功能异常，年龄18～70 岁；（3）观察指标：LVEF（%）、cTnI（ng/mL）、cTnT（μg/L）、BNP（ng/L）、LVISD（cm）及LVIDD（cm）；（4）干预方法：对照组为蒽环类常规化疗，试验组治采用中药汤剂或中药成分提取液干预联合蒽环类常规药物方案化疗。

1.1.2 排除标准 （1）观察时长低于2 周；（2）不含蒽环类化疗药物；（3）综述性、个案、理论文献；（4）动物实验。

1.2 资料检索策略

计算机检索PubMed、中国生物医学检索（SinoMed）、万方数据库（WanFang Data）、中国知网数据库（CNKI）、维普全文数据库（VIP）、Med-Line、cochrane library 数据库，检索日期为建库至2020 年12 月1 日。英文检索词：“Cardio-oncology，Cardiotoxicity，Traditional Chinese Medicine，Herb，Anthracyclines，Doxorubicin，Epirubicin，Chemotherapy，Shengmaisan，Wenxinkeli，Sinisan，Tongmaiyangxinwan，Yiqifumai”等。中文检索词：肿瘤心脏病、心脏毒性、中药复方、中药注射液、阿霉素、蒽环类。采用以上医学术语交互组合使用来识别所有可能的研究。同时通过综述文章手动检索以确保全面检索文献。

1.3 文献筛选

文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献之后通过进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。消除重复之后，由两名评价员独立检索和筛选文献、并提取相关数据，意见不统一时可以进行讨论或者同第三者协商解决。如有必要，通过邮件、电话联系原始文献作者获取不确定但对本研究很重要的信息。

1.4 资料提取

使用统一的数据提取表格，两名评价员独立提取资料，意见不同时可以通过讨论或与第三方协商解决。提取的信息包括第一作者姓名、发表年份、年龄、性别、疾病情况、治疗时间、治疗药物、结局指标等内容。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价

由2名研究者独立完成。采用Cochrane 协作网推荐的RCT 偏倚风险评价工具对纳入的研究进行偏倚风险评估。评价要素涉及随机方法是否合理、盲法采用与否、分组分配隐藏情况、结局资料完全情况、是否有选择性结局报告及其他偏倚来源等。根据低风险、不确定、高风险三个等级，使用Cochrane 协作网推荐的Revman5.4.1 进行绘图分析。

1.6 统计学处理及发表偏倚

采用Cochrane 协作网提供的Revman5.4.1 软件进行统计分析。采用加权均数差（WMD）以及95%置信区间（CI）绘制森林图。采用I²检验对各研究结果进行异质性检验，若I²＞50%提示研究间存在明显异质性，使用随机效应模型进行分析。反之，则研究间不存在明显异质性，使用固定效应模型计算。以P＜0.05 为差异有统计学意义。对于明显的临床异质性采用Cochrane 协作网提供的Revman5.4.1 软件进行亚组分析或使用stata14.0 软件进行敏感性分析等方法处理或只行描述性分析。使用stata14.0 软件进行Egger 检验评估潜在的发表偏倚（egger test＞0.05 为发表偏倚低）。

2 结果

2.1 文献检索结果

笔者使用上述医学术语的组合识别了8 319 个研究。在删除重复并通过阅读文章标题和摘要，排除了动物试验、体外研究、综述、非RCT 文章后剩下55 篇文章。审查剩下的55 篇文章全文，排除干预措施不明、结局指标不符合本研究要求、纳入标准不符合本研究要求文章，最后剩下37 篇文章。见图1。

图1 文献检索流程图Fig 1 Flow chart of literature retrieval

2.2 纳入研究的特点

纳入37 篇文献［12-48］共2 844 名患者，其中试验组1 425 名，对照组1 419 名。纳入研究的基本特征见表1。总体而言，有29 项研究报告了LVEF（%），有11 项研究报告了LVIDD（cm），有9 项研究报告了LVISD（cm），有18 项报告了cTnI（ng/mL）生物标志物。有9 项研究报告了cTnT（μg/L）、还有10 项研究报告了BNP（ng/L）。其中，纳入研究所使用的中药复方或注射液的主要成分，见表2。

表1 纳入文献基本信息Tab 1 Basic information of included literatures

表2 主要成分表Tab 2 Composition table

续表

2.3 纳入研究的偏倚风险评价

两位评价者通过互相核对评价，发现纳入的文献质量普遍不高，仅6 项属于高质量的研究，见图2。仅5 项研究提及盲法，仅有1 项研究提及分配隐藏方案。关于治疗方案的其他偏倚来源均未提及。但参与研究的志愿者脱落情况较少，失访偏倚低。均报告了主要观察指标，报告偏倚低。

图2 偏倚风险图Fig 2 Bias risk map

2.4 Meta 分析结果及发表偏倚

2.4.1 LVEF 29 项研究对比了试验组与对照组的LVEF 变化，共纳入受试对象2 134 例，包括试验组1 069 例，对照组1 065 例。该指标异质性大（I²=100%），故采用随机效应模型，结果提示，与对照组相比，中医药治疗能够明显减轻蒽环类化疗药物降低LVEF（%）的作用［WMD＝6.44，95%CI（0.38～12.50），P＝0.04］，从而降低心脏毒性，见图3。

图3 两组LVEF 评价Fig 3 Meta-analysis of LVEF

每项研究按所占权重逐一剔除进行敏感性分析,发现对结果无明显影响。对29 项研究按选择不同的中药方剂的进行亚组分析，结果提示异质性无明显变化，见图4。

图4 两组LVEF 亚组分析评价Fig 4 Subgroup analysis of LVEF

通过敏感性分析或亚组分析均未查明产生异质性的原因，考虑可能源于测量时超声检查医生主观因素、患者手术与放疗情况、肿瘤分期、治疗周期、联合用药及伴随基础疾病不同等因素有关。Egger 检验提示报告偏倚风险低（egger test＝0.881）。见图5。

图5 两组LVEF 改变的Egger's 漏斗图Fig 5 Egger's test of LVEF

2.4.2 LVIDD 11 项研究对比了试验组与对照组的LVIDD 变化，共纳入受试对象791 例，包括试验组399 例，对照组392 例。该指标异质性大（I²＝73%），故采用随机效应模型，结果提示，与对照组相比，中医药治疗能明显减轻蒽环类化疗药物增大LVIDD（cm）的作用［WMD＝-0.59，95%CI（-0.74～-0.44），P＜0.000 01］，从而降低心脏毒性，见图6。

图6 两组LVIDD 评价Fig 6 Meta-analysis of LVIDD

每项研究按所占权重逐一剔除进行敏感性分析,发现对结果无明显影响。对11 项研究按中药方剂的不同选择进行亚组分析，结果提示异质性降低，说明不同中药方剂对LVIDD 变化有影响，见图7。Egger 检验提示报告偏倚风险低（egger test＝0.250）。见图8。

图7 两组LVIDD 亚组分析评价Fig 7 Subgroup analysis of LVIDD

图8 两组LVIDD 改变的Egger's 漏斗图Fig 8 Egger's test of LVIDD

2.4.3 LVISD 9 项研究对比了试验组与对照组的LVISD 变化，共纳入受试对象651 例，包括试验组329 例，对照组322 例。该指标异质性大（I²＝67%），故采用随机效应模型，结果提示，与对照组相比，中医药治疗能够明显减轻蒽环类化疗药物增大LVISD（cm）的作用［WMD＝-0.47，95%CI（-0.60～-0.34），P＜0.000 01］，从而降低心脏毒性，见图9。

图9 两组LVISD 评价Fig 9 Meta-analysis of LVISD

每项研究按所占权重逐一剔除进行敏感性分析,发现对结果无明显影响。通过敏感性分析和亚组分析均未查明产生异质性的原因，考虑可能源于测量时超声检查医生主观因素、患者手术与放疗情况、肿瘤分期、治疗周期、联合用药及伴随基础疾病不同等因素有关，见图10。Egger 检验提示报告偏倚风险低（egger test＝0.418）。见图11。

图10 两组LVISD 亚组分析评价Fig 10 Subgroup analysis of LVISD

图11 两组LVISD 改变的Egger's 漏斗图Fig 11 Egger's test of LVISD

2.4.4 cTnI 18 项研究对比了试验组与对照组的cTnI 变化，共纳入受试对象1 523 例，包括试验组761 例，对照组762 例。该指标异质性大（I²＝99%），故采用随机效应模型，结果提示，与对照组相比，中医药治疗能够明显降低蒽环类化疗药物升高cTnI（ng/mL）的影响［WMD＝-0.19，95%CI（-0.23～-0.16），P＜0.000 01］，从而降低心脏毒性。见图12。

图12 两组cTnI 评价Fig 12 Meta-analysis of cTnI

通过敏感性分析和亚组分析未查明产生异质性，考虑可能源于观察指标容易受试剂影响或检测手法的不同、患者手术与放疗情况、肿瘤分期、治疗周期、联合用药及伴随基础疾病不同等因素有关。见图13。Egger 检验提示报告偏倚风险高（egger test＝0.004），见图14。

图13 两组cTnI 亚组分析评价Fig 13 Subgroup analysis of cTnI

图14 两组cTnI 改变的Egger's 漏斗图Fig 14 Egger's test of cTnI

2.4.5 cTnT 9 项研究对比了试验组与对照组的cTnT 变化，共纳入受试对象562 例，包括试验组282 例，对照组280 例。该指标异质性大（I²＝98%），故采用随机效应模型，结果提示，与对照组相比，中医药治疗能够明显降低蒽环类化疗药物升高cTnT（μg/L）的影响［WMD＝-0.02，95%CI（-0.03～-0.01），P＜0.000 01］，从而降低心脏毒性。见图15。

图15 两组cTnT 评价Fig 15 Meta-analysis of cTnT

每项研究按所占权重逐一剔除进行敏感性分析,发现分别去掉付朝红2018、齐泽华2015、孔嘉欣2013 三项研究后合并效应量变化较大，根据敏感性分析提示剔除上述三项研究后异质性仍高（I²＝81.8%）。通过敏感性分析未查明产生异质性的原因，考虑可能源于观察指标容易受试剂影响或检测手法的不同、患者手术与放疗情况、肿瘤分期、治疗周期、联合用药及伴随基础疾病不同等因素有关。Egger 检验提示报告偏倚风险低（egger test＝0.223）。见图16。

图16 两组cTnT 改变的Egger's 漏斗图Fig 16 Egger's test of cTnT

2.4.6 BNP 10 项研究对比了试验组与对照组的BNP 变化，共纳入受试对象684 例，包括试验组344例，对照组340 例。该指标异质性大（I²＝99%），故采用随机效应模型，结果提示，与对照组相比，中医药治疗能够明显降低蒽环类化疗药物升高BNP（ng/L）的影响［WMD＝-32.21，95%CI（-58.21～-6.22），P＝0.02］，从而降低心脏毒性，见图17。

图17 两组BNP 评价Fig 17 Meta-analysis of BNP

每项研究按所占权重逐一剔除进行敏感性分析, 发现对结果无明显影响。通过敏感性分析和亚组分析未查明产生异质性的原因，考虑可能源于观察指标容易受试剂影响或检测手法的不同、患者手术与放疗情况、肿瘤分期、治疗周期、联合用药及伴随基础疾病不同等因素有关，见图18。Egger 检验提示报告偏倚风险低（egger test＝0.804）。见图19。

图18 两组BNP 亚组分析评价Fig 18 Subgroup analysis of BNP

图19 两组BNP 改变的Egger's 漏斗图Fig 19 Egger's test of BNP

3 讨论

根据以上Meta 分析发现，中药治疗能减轻蒽环类化疗药降低LVEF，增加LVIDD 和LVISD 的作用，并降低蒽环类药物升高cTnI、cTnT 和BNP 等心肌损伤物的作用，差异具有统计学意义。

蒽环类药物可引起氧化应激、自由基形成、钙超载、细胞凋亡、线粒体损伤等多种因素的相互作用，引起心脏毒性的发生［49-51］。而中药治疗改善肿瘤患者症状及生存期也被越来越多临床试验验证，并广泛应用于肿瘤术后及改善症状的应用中。现代研究表明，中药成分能发挥心脏保护作用，如养气复方能改善心衰小鼠线粒体功能，部分是通过抑制ROS 生成和CaMKII 信号通路实现的，改善线粒体功能以减轻小鼠冠脉结扎所致心力衰竭［52］；生脉散提取物通过调节Ca2+稳态和Ca2+-钙调神经磷酸酶介导的Drp1 信号通路，抑制线粒体介导的细胞凋亡，从而减轻心肌梗死诱导的心衰［53］；生脉饮对老年大鼠心脏收缩功能的改善可能是通过L 型钙电流激活的RyR 增加SR 释放的Ca2+所介导的［54］；生脉散可通过激活蛋白激酶C 和开放线粒体KATP 通道来缩小心肌梗死范围［55］；稳心颗粒通过调节自噬活性抑制血管紧张素Ⅱ诱导的H9C2 心肌细胞肥大［56］。总的来说，中药能提高过氧化酶及超氧化物歧化酶水平，减少氧自由基的形成以改善抗脂质过氧化损伤，减少NO 的产生和钙拮抗作用，从而抑制心肌细胞凋亡，达到心脏保护作用［57］。

然而，本研究仍存在一定的局限性。第一，纳入实验的偏移存在较高风险，结果需谨慎取舍。该领域目前缺少高质量的临床随机对照，对于不同肿瘤分期、化疗及手术情况、蒽环类化疗药累积量、实验前存在轻度心血管事件患者的区分等情况并未有明确的分组，这些情况还需要通过严格制定及执行试验方案、扩大样本量及多中心合作试验来解决。第二，中药汤剂组成复杂、中药加减组方对结果的影响不明确，目前CONSORT 已经制定了对于复方随机对照试验的指南［58］，相信未来的中医药临床对照试验能够更加规范。

中医药治疗为肿瘤蒽环类化疗导致心脏毒性的预防和治疗提供了新的思路，也是现在中医药治疗肿瘤并发症的关注热点。此前并未有系统整理分析中医药对于应用蒽环类化疗药的肿瘤患者心脏损伤标志影响的文献研究，而在本Meta 分析中，我们纳入了最大样本量、最全面的临床随机对照试验，总结了不同类型中药对肿瘤蒽环类化疗导致心脏毒性保护作用的疗效，从LVEF、LVIDD、LVISD、cTnI、cTnT、BNP 等方面分析了中药治疗对肿瘤蒽环类化疗导致心脏毒性保护作用，结果提示，与单纯使用蒽环类化疗药物相比，中医药对肿瘤蒽环类化疗导致心脏毒性保护作用方面有统计学意义。 综上所述，中药具有抗肿瘤患者心肌蒽环类药物损伤的作用，对未来完善补充肿瘤化疗所致的心脏毒性提供治疗方案，为临床医生使用中西医结合方案治疗恶性肿瘤提供依据。

作者贡献度说明：

刘璨、邢雁伟：meta 分析的设计；苏鑫、刘旭：数据收集；刘璨：处理数据，执笔；邢雁伟：审校。