谈丽红

(九江市妇幼保健院保健科,江西 九江 332000)

异位妊娠是指孕卵着床于子宫外的妊娠过程，主要由输卵管或周围附件发生炎性反应造成输卵管管腔堵塞所致，在输卵管破裂或流产前无明显症状，也可能伴有腹痛、停经和少量阴道出血[1]。当发生流产时，患者会出现剧烈腹痛、阴道出血，甚至引发休克，严重危及生命。目前，异位妊娠治疗以手术、药物治疗为主，手术治疗需将患侧输卵管切除，但也影响患者孕育功能，具有一定的限制和不足；药物保守治疗可以使孕囊萎缩、坏死，使血清人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)水平逐渐降低，而且对患者无创伤性，也不会影响患者的生育功能，故患者接受度较好[2]。异位妊娠保守治疗常用药物包括甲氨蝶呤、米非司酮，其中甲氨蝶呤是一种抗叶酸类抗肿瘤药物，可以抑制孕囊细胞的生长，但是有研究表示单用甲氨蝶呤治疗效果并不理想，与米非司酮联用可以快速使孕囊萎缩坏死[3]。鉴于此，本研究对在异位妊娠患者治疗中使用甲氨蝶呤联合米非司酮治疗效果进行探讨。

1 资料与方法

1.1一般资料：本次研究经过我院医学伦理委员会同意，并在医院伦理委员会批准下，选择我院2018年10月～2020年10月收治的80例异位妊娠患者作为研究对象，纳入标准：符合《妇产科学》[4]的异位妊娠诊断标准者，即超声检查显示宫旁出现低回声区、停经7 w查到胚芽和原始心管搏动；交流能力正常者；年龄>18岁；自愿参与研究且签署研究知情同意协议者；治疗依从性良好者。排除标准：输卵管破裂或子宫出血者；凝血功能障碍者；同时参与多项临床研究者；合并子宫肌瘤、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌等疾病者。根据其入院治疗时间分为参照组(2018年10月～2019年9月入院治疗，40例)与研究组(2019年10月～2020年10月入院治疗，40例)。参照组：年龄21～39岁，平均(30.58±4.26)岁；孕2～9 w，平均(5.68±1.58)w；妊娠囊直径1～3 cm，平均(2.24±0.23)cm。研究组：年龄21～41岁，平均(30.79±4.40)岁；孕2～9 w，平均(5.72±1.63)w；妊娠囊直径1～3 cm，平均(2.56±0.20)cm。两组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法:给予参照组甲氨蝶呤治疗，具体方法：将注射用甲氨蝶呤(齐鲁制药有限公司，国药准字H20033063，规格5 mg)5 mg与0.9%NaCl溶液(北京双鹤药业股份有限公司，国药准字H20056130，规格250 ml)3 ml混合，肌内注射，1次/d，5 mg/次。

给予研究组甲氨蝶呤联合米非司酮治疗，具体方法：甲氨蝶呤用药方法与参照组一致，同时服用米非司酮片(湖北葛店人福药业有限责任公司，国药准字H20033551，规格25 mg)25 mg，服用2次/d，25 mg/次，早晚饭前2 h服用。

两组患者服用1 w后复查血清β-hCG水平，如水平恢复正常，则停用药物；如水平未恢复至正常，则继续治疗，直至恢复正常水平。

1.3疗效判定：治愈：患者治疗后B超显示孕囊消失或缩小80%以上，血清β-hCG水平恢复正常；有效：患者治疗后B超显示孕囊缩小79%～50%，β-hCG水平每周降低15%～20%；无效：患者治疗后B超显示孕囊缩小<50%，β-hCG水平降低<15%[5]。治疗总有效率=(治愈例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4观察指标：观察两组患者治疗期间不良反应发生情况，包括胃肠道反应、肝功能损害、骨髓移植、丙氨酸氨基转移酶升高。采集两组患者治疗前、治疗后1 w、治疗后2 w、治疗后4 w的空腹静脉血，采用化学发光法检测β-hCG，比较两组治疗前后的血清β-hCG水平；采用酶联免疫吸附(ELISA)测定法检测两组患者治疗前、治疗后1个月的血管内皮生长因子(VEGF)水平。

2 结果

2.1两组治疗总有效率的比较：研究组治疗总有效率高于参照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗总有效率的比较[n(%)，n=40]

2.2两组患者治疗前、治疗后血清β-hCG水平的比较：研究组患者治疗后的血清β-hCG水平低于参照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前、治疗后血清β-hCG水平的比较

2.3两组不良反应发生率比较：研究组不良反应发生率与参照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组不良反应发生率的比较[n(%)，n=40]

2.4两组患者治疗前后VEGF水平的比较：研究组治疗后的VEGF水平低于参照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后VEGF水平的比较

3 讨论

甲氨蝶呤是异位妊娠保守治疗的常用药物，其对滋养细胞的敏感性较高，可以干扰细胞增殖，而且对输卵管无不良反应[6]；此外，常用药物还有米非司酮，该药物具有抗糖皮质激素的作用，可以使绒毛组织加速凋亡，从而达到终止妊娠的目的。上述两种药物在临床治疗异位妊娠都具有一定的效果，但是单一用药对促进包块吸收、消散效果欠佳，而有研究报道,采用甲氨蝶呤联合非米司酮可以起到互补的作用，增强终止妊娠的作用，使胚胎快速死亡[7]。另外，随着药物广泛应用，临床发现单用甲氨蝶呤的杀胚效果良好，但不良反应明显，这可能与长期大剂量用药导致药物蓄积患者肝脏、肾脏有关，若不合理控制药物使用量，也给患者的健康带来影响。

本研究结果显示，研究组治疗总有效率为95.00%，高于参照组的80.00%，本研究结果与李凡等[8]研究结果相比，具有一致性[联合组治疗总有效率为92.45%，高于对照组的77.36%，差异具有统计学意义(P<0.05)]，该研究表示甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的临床效果优于甲氨蝶呤单一治疗。这说明甲氨蝶呤联合米非司酮可以增强终止异位妊娠的作用。这是因为甲氨蝶呤进入人体后，可以抑制二氢叶酸还原酶，还能抑制滋养细胞的增殖，导致绒毛细胞受损，从而促使胚胎组织坏死，但是该药物对促进胚胎吸收、萎缩方面效果欠佳[9]。米非司酮属于诀诺酮衍生物，可以与孕酮受体相结合，发挥抗孕酮作用，促使绒毛组织蜕膜，导致黄体逐渐萎缩、死亡，能与甲氨蝶呤起到协同作用，杀死借助黄体发育的胚胎组织，增强终止胚胎发育的效果。本研究结果说明，相比于甲氨蝶呤单一用药治疗，甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠可以快速降低患者的血清β-hCG水平。这是因为甲氨蝶呤可以对DNA合成产生破坏，增强胚胎敏感性，能在一定时间内贮积胚胎组织的叶酸，使其在活性氧化状态下被激活，进而有效抑制胚胎组织的嘌呤核苷酸、核苷酸、胸腺嘧啶的合成，同时米非司酮可竞争性结合孕激素受体，有利于抑制蜕膜细胞分裂与绒毛膜分裂，最终导致胚囊自噬性凋亡。因此甲氨蝶呤联合米非司酮可有效快速降低患者的血清β-hCG水平。

VEGF主要分布于滋养细胞，可促进滋养细胞的生成，由于异位妊娠胚胎处于缺氧状态，会刺激滋养细胞VEGF水平提升，且高于宫内正常妊娠者，若滋养细胞发生凋亡，该指标水平也会逐渐降低。因此，VEGF是检测异位妊娠胚胎组织生长或凋亡的敏感性指标。本研究结果说明甲氨蝶呤联合米非司酮清除胚胎组织效果优于单用甲氨蝶呤。这是因为妊娠滋养层细胞对甲氨蝶呤敏感性较高，药物进入机体后会与四氢叶酸还原酶结合，可以抑制四氢叶酸合成，导致滋养层细胞DNA无法合成，从而达到阻止胚胎发育的目的；此外，米非司酮化学结构与孕酮受体相似，可以抑制拮抗孕酮受体基因表达，还能改善局部循环，激活血浆纤维蛋白溶解酶，让孕囊周围血块和凋亡孕囊组织软化，促进腔内血块吸收和杀胚。因此，甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠不仅能终止妊娠，还能溶解卵巢黄体，抑制孕酮活性，可以调节孕激素，有利于患者宫腔内微循环的恢复，使宫腔包块被快速吸收，从而显著降低患者VEGF水平[10]。本研究结果说明甲氨蝶呤与米非司酮联合使用对患者具有一定的安全性。这是因为甲氨蝶呤注射剂量较低，不会储存于人体肝肾组织中，但值得注意的是，若患者存在腹腔积液或胸腔积液，该药物清除率会受到影响；此外，米非司酮片生物利用率为70%，进入人体后与血浆蛋白结合，并经排毒系统排出体外。因此，采用甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠还具有一定的安全性。

综上所述，在临床治疗异位妊娠中，给予患者甲氨蝶呤联合米非司酮治疗效果优于单用甲氨蝶呤，不仅能显著降低患者血清β-hCG、VEGF水平，无明显不良反应。