姚丽群 张枫 杨昌佑 王佳 罗海龙

摘要：就目前来说，对于动脉粥样硬化形成原因众说纷纭，但具体机制仍未十分确切，有研究表明动脉粥样硬化是各类疾病的主要发病原因之一，如心脑血管疾病，外周动脉疾病等。本文主要为了阐述基质金属蛋白酶（MMPs）与动脉粥样硬化的相关性。

关键词：斑块稳定性 基质金属蛋白酶（MMPs） 动脉粥样硬化（AS）免疫炎症反应

基金项目：黑龙省省属高等学校基本科研项目（2019-KYYWFMY-0010）

1.动脉粥样硬化（AS）概述

目前而言动脉粥样硬化发病机制中血流动力學学说、单核巨噬细胞学说、慢性炎症学说、内皮损伤学说、氧化应激反应学说等是被较为认可的观点。但当血管内皮受到内外界因素影响的情况下，低密度脂蛋白（LDL）可以在血管内膜下沉积，而单核细胞能追踪LDL通过氧化将其破坏并吞噬，吞噬了大量LDL的单核细胞通过自噬死亡后形成泡沫细胞的同时释放细胞活素募集更多单核巨噬细胞，以此形成恶性循环。

2.基质金属蛋白酶（MMPs）概述

细胞外基质（ECM）不仅对器官和组织起支持作用，而且积极参与其他功能，如调节细胞周期和细胞运动、存活和凋亡，以及生长因子的分布和信号整合到细胞中，而基质金属蛋白酶可以降解和重塑形成ECM的蛋白质。根据基质金属蛋白酶的亚细胞分布和对ECM成分的特异性，可将其分为六大类。其在胚胎发育、形态改变、血管生成和伤口修复及在正常的生理过程中，如妊娠和伤口愈合、胎儿器官的形态发生、增加心脏形态发生、肺分化的活性以及妊娠和分娩的高潮中都十分重要。

3.MMPs与AS形成的相关机制

3.1MMPs与血管内皮细胞损伤的关系

血管内皮细胞损伤往往是动脉粥样硬化发生的始作俑者，内皮功能障碍的特点是炎症前和血栓前状态。而MMPs与血管内皮损伤互为因果关系，即在高血压、高血糖、高血脂以及不良生活习惯等原因导致血管内皮损伤后，可影响MMPs在数量、形态及时间的表达。反之，相关MMPs的表达增加可进一步加重血管内皮损伤。MMPs不仅可以激活炎症、同时可以导致内皮功能障碍以及参与血管壁重塑推动动脉粥样硬化的发展。内皮功能障碍促使血管收缩，表型由抗粘附变为粘附。而明胶酶类中MMP-2的激活可以进一步诱导内皮功能障碍和缺陷。

3.2MMPs在炎症反应及免疫细胞募集中的作用

MMPs参与的免疫反应在与动脉粥样硬化密切相关的血管炎症中起关键作用。血管内皮细胞在慢性炎症作用下产生的炎症介质，可由多种细胞分泌产生，单核细胞不仅表达TIMP-1、TIMP-2、MMP-8、MMP-12和MMP-19，而且还激活MAP激酶和NF-B，从而导致MMP-2、MMP-3、MMP-10和MMP-14表达上调。MMPs及其抑制剂（TIMP）与游离活性MMPs的比例在心脑血管疾病的发病机理中至关重要。

3.3MMPs在脂质积累中的作用

巨噬细胞的迁移以及内皮下LDL的沉积引发了动脉粥样硬化的进程。ox-LDL参与巨噬细胞向泡沫细胞的转化以及血管平滑肌细胞（VSMC）向内膜的迁移。Ox-LDL通过上调MT1-MMP的表达和刺激黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶产生的氧化自由基来激活MMP-2 。同时有研究表明，MMP-9可以通过MMP-9-血浆分泌型磷脂酶A2轴来调节胆固醇代谢。

结语

综上所述，各类基质金属蛋白酶可参与动脉粥样硬化病理生理的全过程，其作用不尽相同又互相联系。进而延缓动脉粥样硬化的进展，有利于改善及降低一系列临床血管疾病。

中国心血管健康与疾病报告编写组.中国心血管健康与疾病报告2019概要[J].中国循环杂志，2020，35（9）：833-854.DOI 10.3969/j.iss n.1 000-361 4.2020.09.001.

HIGHASHI Y，NOMAK， YOSHIZUMI M， et al.Endothelial function and oxida tive stress in cardiovascular dieases（J）.CircJ， 2017， C73） ： 411一418.

CUI N， HU M， KHALIL R A. Biochemical and biological attributes of matrix metalloproteinases[J]. Prog Mol Biol Transl Sci， 2017， 147： 1-73.

Johnson， J.L. Metalloproteinases in atherosclerosis. Eur J. Pharmacol. 2017， 816， 93–106.

de Franciscis， S.; Serra， R. Matrix metalloproteinases and endothelial dysfunction： The search for new prognostic markers and for new therapeutic targets for vascular wall imbalance. Thromb. Res. 2015， 136， 5–6.

Carmona-Rivera， C.; Zhao， W.; Yalavarthi， S.; Kaplan， M.J. Neutrophil extracellular traps induce endothelial dysfunction in systemic lupus erythematosus through the activation of matrix metalloproteinase-2.Ann. Rheum Dis. 2015， 74， 1417–1424.

Raffetto， J.D.; Khalil， R.A. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in vascular remodeling and vascular disease. Biochem. Pharmacol. 2008， 75， 346–359.

作者简介：姚丽群（1995-），女，硕士，研究方向：青年卒中。

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