许颢龄，王素青

（武汉大学公共学院，湖北 武汉 430071）

CYP1B1 基因位于2p21-22，由3 个外显子及2个内含子组成[1]，其蛋白质是为一种膜结合蛋白，也是细胞色素P450（CYP）家族中的一员。CYP1B1 基因在人体心、肺、肾及生殖系统中均可表达，其在正常组织中呈低表达，在肿瘤组织中通常呈过表达[2]。研究发现[3，4]，CYP1B1 是芳香烃受体（AhR）的主要靶基因，且CYP1B1 代谢生成的4-羟雌二醇被认为是雌激素通过非受体依赖途径致癌过程中重要的内源性致癌物。因此，寻找一条CYP1B1 与癌症相关的通路，对该疾病的治疗和预防具有重要意义。近年来，癌症是全球健康关注的热点问题，与癌症机制相关的论文、专著、文献综述等数据量庞大且复杂。基于此，本研究通过CiteSpace 科学文献计量软件对1994-2021 年有关CYP1B1 相关文献进行可视化分析，以期寻找其研究热点与趋势，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以Web of Science 核心合集数据库为文献来源，检索条件为“主题”，检索年限为1994 年1 月-2021 年6 月，检索词为“CYP1B1”或“cytochrome P4501B1”。为保证文献研究结果的科学性与有效性，将检索到的文献进行去重复，排除会议摘要、学位论文及内容不符的文献等。

1.2 方法 使用可视化分析软件CiteSpace5.8.R1，对CYP1B1 相关文献进行作者合作网络分析、机构合作网络分析、关键词共现网络分析、关键词突现分析等，并生成可视化图谱分析CYP1B1 研究领域的发展演化。作者、机构合作网络参数设置：时间切片为1 年，节点类型分别选择“author”和“institution”，其他参数为默认。高产机构及相应的作者群参数设置：时间跨度设为“1994-2021”，时间切片为1，节点同时选择“author”和“institution”，topN＝10 过滤掉每个时间切片中发文量排在10 之后的机构与作者，仅使发文量排在前10 的机构和作者显示在生成的图谱中，以对网络进行简化。关键词共现参数设置：时间切片为1 年，节点类型选择“keyword”，thresholds 参数 中 的 阈 值 分 别 设 置 为（2，2，20）、（4，3，20）、（4，3，20）。Pruning 模块中选择pathfinder、pruning sliced networks 和pruning the merged network。关键词聚类参数设置：在关键词共现分析的基础上，选择快速聚类，算法为对数似然比（log likelihood ratio，LLR）。关键词突现参数设置：在关键词共现分析的基础上，control panel 中选择burstness，其他参数为默认。聚类效果评价：采用模块值Q、平均轮廓值S，若Q＞0.3，则得到的网络社团结构显著；若S＞0.7，则聚类的结果具有高可信度，聚类中包含的成员数量越大，则编号越小。在一定程度上，聚类号越小，越能认为该聚类标签在整个研究领域中具有一定地位，侧面反映出该聚类标签可能为研究热点[5-7]。

2 结果

2.1 年度发文量 因2021 年只有上半年数据，无法进行年度发文量统计，故2021 年未在年度发文量的结果中。共纳入2374 篇文献，1994-2020 年发文量呈稳步增长趋势，但也存在一定程度的波动，平均年发文量为86 篇。使用R 语言对发文量进行多项式拟合，拟合方程为y=-1290 000+1290x-0.319x2，R2为0.94。根据预测，2021 年发文量将为119 篇，95%置信区间为（91.011 97，146.4957），见图1。

图1 文献发文量分布与回归验证图

2.2 作者发文量 合并相同作者节点后，发文作者共有977 位，发文量前3 位的作者分别为Colin R.Jefcoate、Frank J.Gonzalez 和Ayman O.S.El-Kadi，发文量分别是52、41、27。根据普赖斯定律，计算得到核心作者发文量M=5.4，对照作者发文量得到该领域的核心作者预计共有58 位。发文量前10 位的核心作者及其发文量见表1。

表1 前10 位的发文量作者列表（n）

2.3 研究机构发文量 合并相同研究机构节点，发文机构共368 个单位，主要为医学类研究所及医学院校。发文量前3 位的机构分别为National Cancer Institute、University of Wisconsin 和Vanderbilt University Medical School。National Cancer Institute、Karolinska Institutet 和Vanderbilt University Medical School 在CYP1B1 领域中是核心机构，见表2。

表2 发文量排名前10 位的研究机构

2.4 高产机构及相应的作者群 节点数为1029，连线数为3043，密度为0.0058。机构与作者呈现“抱团”现象。选取我国发文量第1 的机构“上海交通大学”进行局部放大，上海交通大学作者群体的相互合作关系及其与其他机构的合作情况见图2。

图2 上海交通大学机构作者群

2.5 关键词共现结果 合并相同关键词节点后，发文关键词共312 个，见图3。其中，肺癌是中介中心性最高的关键词，见表3。

表3 前10 位的关键词（n）

图3 关键词共现图

2.6 研究主题聚类结果 选取前5 位的聚类标签，进行Timeline 分析，模块值Q=0.7542，平均轮廓值S=0.916，可认为得到的聚类结果显著且具有高可信度。前5 位的关键词聚类分别为：#0 induction、#01 CYP1B1、#02 primary congenital glaucoma、#03 CYP1A1、#04 inflammation，见图4。

图4 关键词聚类Timeline 图

2.7 领域研究趋势与前沿图谱 按照关键词的突现强度排序，氧化应激、炎症和测序排名前；但按照关键词的持续时间排序，氧化应激、炎症、暴露、通路、表型和青光眼仍是现在研究关键词，见图5。

图5 关键词突现图

3 讨论

3.1 作者及研究机构分析 与CYP1B1 相关的研究者和研究机构大多数是来自美国的机构。发文量大的机构之间连线较多，发文量小的机构容易出现以1 个相对发文量高的机构为连接点，多个机构“抱团”现象。总的来说，跨地域的合作较少。我国发文量第一的上海交通大学，仅与University of Wisconsin有合作，发文量并不集中。

3.2 研究主题分析 关键词共现结果中提示，肺癌是中介中心性最高的关键词。Wang J 等[8]研究认为，长期香烟烟雾暴露能够诱导人永生化支气管上皮细胞（BEAS-2B）恶性转化。另一项针对吸烟者的研究发现[9]，CYP1B1 基因多态性影响肺癌易感性。不仅如此，空气污染物PM10可能通过激活CYP1A1 和CYP1B1 基因参与肺癌的发生、发展[10，11]。

聚类结果中，#0 induction（诱导），与之相连的中间节点为Nrf2。有研究表明[12]，Keap1/NrF2/ARE信号通路的激活可以在早期防止肺癌的发展。另有研究表明[13]，Nrf2 通过与ARE 相互作用，诱导Ⅱ相解毒酶、抗氧化酶及药物流出泵的表达，在癌症的化学预防中起重要作用。龚慧等[14]研究表明，甘草提取物诱导了小鼠肝脏中Ⅱ相解毒酶UGT1A1、γGCS 及转运体MRP1、MRP2，其机制可能与上调Nrf2 转录因子的表达，激活Nrf2 细胞信号转导通路有关。Sharma R 等[15]研究表明，甘草能有效抑制CYP1B1和CYP1A1 酶，并保护细胞免受致癌物的侵害，且可抑制过表达CYP1B1 三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-468 中的顺铂耐药性。#01 CYP1B1 中，最新的节点标签为DNA methylation（DNA 甲基化）。DNA 甲基化是一种重要的基因表观遗传改变，对肿瘤相关基因表达的调控起重要的作用[16]。#02 primary congenital glaucoma（原发性青光眼）中，与其相连的最新节点标签为Axenfeld-Rieger 综合症，它是一种罕见遗传和表型异源疾病，主要影响眼睛，也与全身其他疾病有关，例如心血管畸形、颅面和牙齿缺陷、脐带异常、内分泌后遗症的垂体异常[17]。在#02 聚类中，最新的节点标签为FOXC1，它与CYP1B1 均为眼前节疾病的关键基因，即在该聚类中，现有的研究趋势是结合其他基因进行疾病研究。#03 CYP1A1 聚类中，最新的节点标签为response（反应），与之相连的中间节点为receptor（受体），另一端为metabolism（代谢）。“反应”一节点最高引文研究疾病为哮喘，其研究表明[18]，CYP1A1 和CYP1B1 的mRNA 表达可增强AhR信号传导在哮喘发病机制中的作用。#04 inflammation（炎症）中，最新的节点标签为signaling pathway（信号通路），与其相连接的节点为lung（肺），主要聚焦在支气管上皮细胞的差异表达基因，如CYP1A1、CYP1B1、CYP1A2 和炎症反应。

3.3 研究趋势分析 本研究对领域研究趋势进行分析，结果显示按照关键词的突现强度排序，氧化应激、炎症和测序排名前；但按照关键词的持续时间排序，氧化应激、炎症、暴露、通路、表型和青光眼仍是现在研究关键词。袁琪等[19]通过体外细胞实验，在两株人支气管上皮细胞系（HBE 和BEAS-2B）中观察南京市PM2.5诱导细胞发生氧化应激和促炎反应的机制，结果发现PM2.5可能通过上调人支气管上皮细胞CYP1A1/1B1 的表达，进而介导细胞发生氧化应激和促炎反应。目前，关于CYP1B1 相关的氧化应激病理机制研究中，天然黄酮类化合物和合成芪对CYP1B1 表达和功能的影响备受关注。现已鉴定了50 多种天然产物和合成化合物可作为CYP1B1 抑制剂，如黄芪、黄酮、香豆素和蒽醌。2，4，3'，5'-四甲氧基芪是一种甲氧基衍生物白藜芦醇，是CYP1B1 的高效选择性抑制剂；天然黄酮类化合物，如槲皮素、芦丁、芹菜素、山奈酚和异鼠李素也是CYP1B1 抑制剂的重要来源，对这些天然抑制剂的研究是结合预防与治疗的新研究趋势。