谭新访 郭艳幸

【关键词】 骨关节炎;易感因素;个人行为;基因;研究进展;综述

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是临床上常见的一种致残性疾病，全球大约有2.5亿人受此影响，膝关节是其好发部位，约占85%，各地区之间的发病率稍有差异[1-2]。膝骨关节炎（knee osteoarthritis，OA）常伴有疼痛、畸形、关节功能受限等症状，早期以保守治疗减轻症状为主，后期以关节置换恢复关节功能为主。目前，关于KOA的发病原因尚无定论，但相关研究发现是多种易感因素共同作用的结果，包括年龄、性别、饮食、体质量、生活水平、疾病史、基因等，也会受到膝关节外伤史及其他疾病的影响，且生活水平低的人群KOA疼痛与致残率更高[3]。

随着人口老龄化的加剧，KOA患病人数大幅增加，预防或减缓疾病的发生、发展是亟须解决的问题。本文总结近年来国内外关于KOA易感因素与危险因素的研究结果，以期为疾病的预防与治疗提供理论依据与支持。

1 年龄和性别

年龄和性别与KOA的发病息息相关，几乎是KOA最强的预测因素之一。KOA的患病率随着年龄的增长而增加[4]，在女性中，高龄是KOA的进展风险[5]。50岁以上的女性患病率更高，且更容易出现中、重度KOA[6]。女性、年龄也是早期KOA的影响因素[7]。

几乎所有关节的OA发病率都表现出性别倾向，膝关节男女患病率差异最大[8]。考虑可能与女性的关节解剖结构有关，也可能是受到雌激素的影响。雌激素水平低的女性KOA发病率更高[9-10]。或者是与滑液免疫细胞的不同表达有关[11]。也有文献提到女性发病率高可能与求医行为有关，女性对疼痛的感知更为敏感，更容易注意到膝关节的症状前往医院[9]。性别的差异也可能与骨骼的排列、肌肉韧带的强度、怀孕等多重因素相关。

需要特别注意的是，KOA的易感性是多因素共同作用的结果，年龄和性别虽然是比较显著的易感因素，但并不是独立危险因素，往往会和其他易感因素协同作用[12]。

2 饮食和体质量

随着生活水平的提高，肥胖人群越来越多。不合理饮食不仅加重了膝关节的负担，还会从多个方面影响关节健康。有研究表明，女性饮食中的血糖指数与症状性KOA的发生呈显著正相关，考虑可能与活性氧、游离脂肪酸、细胞因子和脂肪因子等的作用相关[13]。一些横断面研究证明，在KOA的高发年龄段，肥胖人群的发病率更高[14]。

保持良好的饮食习惯、控制体质量是预防或者延缓KOA发生的重要手段。饮食中总纤维摄入越多，症状性OA的患病风险越低[15]。多吃蔬菜、水果、豆制品与全谷类，可以延缓放射学与症状性KOA的进展[16]。此外，半月板突出是KOA发生的独立预测因子[17]，降低体质量有利于减轻膝关节负荷，阻止或者延缓半月板突出的进程。

3 关节形态和结构

膝关节的形态和结构是KOA发病的先决条件之一，而KOA又会反过来改变关节的形态和结构。关节形态、关节发育与OA之间的流行病学关系很明确。前十字韧带的不同状态也对KOA的发生与发展有影响，外翻对齐与外侧筋膜室软骨体积丢失有关，内翻对齐则与内侧的软骨体积丢失有关[18]。膝关节的排列方式会影响骨赘的形成[19]，骨赘加重膝关节间隙的变窄以及关节的摩擦，在一定程度上影响KOA的症状。

4 相关疾病影响

影响KOA的疾病主要表现在兩个方面。一方面是膝关节本身的疾病，比如膝关节外伤史或者膝关节周围组织的损伤，膝关节及大腿肌肉力量的下降也是KOA易感因素之一[20-21]。肌力下降会加重KOA的疼痛症状，疼痛又会反过来影响大腿肌力，形成恶性循环。半月板内侧间隙也影响着KOA的症状[22]。

另一方面是全身性疾病的影响，比如代谢综合征、糖尿病或者心血管疾病等。有研究表明，OA与动脉粥样硬化之间存在关联[23]。2型糖尿病与原发性KOA有很强的相关性[24]。代谢综合征和高血压与KOA的发病率呈正相关，但是血脂异常与KOA没有明显的相关性[25]。还有研究表明，代谢综合征对KOA的影响与性别有关，随着代谢综合征疾病数量的增加，女性KOA的发病率及严重程度会增加，男性则不会[26]。

5 基因和遗传

KOA在不同地区发病率有所不同，在排除饮食习惯、生活水平等因素的影响下，基因和遗传因素也是考虑的要点，有相关家族史的人，更要注意KOA的预防[27]。基因多态性与KOA易感性的联系是近年来研究的热点，并呈现多中心发展的特点。

白细胞介素-17基因的多态性被证明与新疆地区老年人的OA易感性相关[28]。瘦素与KOA易感性之间的联系也逐渐吸引了研究者的目光，认为其可能在OA的发病机制中发挥着潜在的作用[29]。一项宁夏回族原发性KOA与瘦素基因多态性的研究发现，G2548A位点A等位基因与KOA的发病呈正相关[30]。

AKNA作为一种核蛋白，被认为与墨西哥人群的KOA有关[31]。在关于AKNA基因常见变异与中国汉族人KOA易感性的评估中，发现rs10817595与KOA风险呈显著相关，首次提出具有汉族血统的人KOA易感性与基因多态性之间的潜在联系[32]。关于LSP1P3基因附近的变异研究，证实了rs4867568和rs143383与KOA的关联，并指出rs4867568与KOA严重程度显著相关[33]。单核苷酸多态性（SNP）rs143383的TT基因型也被提出可能与墨西哥北部人群的KOA易感性相关[34]。

ADAM12是一種细胞共刺激因子，在组织炎症的发病机制中起重要作用。分析墨西哥北部人群的ADAM12（rs3740199和rs1871054）和TGFB1（rs2073508）基因多态性与KOA的研究发现，隐性模型下ADAM12 rs3740199多态性与原发性KOA显著相关[35]。但另一项研究发现，rs3171407、rs229071和rs229077位点的SNP与OA的危险性相关，考虑可能与SNP通过miRNAS影响ADAMTS5的蛋白表达有关[36]。ADAMTS14基因多态性则被证实与KOA易感性相关，GG基因型增加了中国人KOA易感性[37]。

TLR-9基因rs187084多态性与中国人KOA风险增加呈正相关，尤其是老年人[38]。在土耳其人群中，TLR-9T-1486C基因多态性也被证实与进展性KOA相关[39]。TLR-4、TLR-5还可以作为中老年KOA的诊断标志物。

近年来，关于基因多态性与KOA易感性之间的研究层出不穷，多以地区和人种为划分依据。被证实与中国人KOA易感性相关的基因还有CDH-2、FGF18、GLIS3、GLIS3-AS1和OPN。

6 生活、工作方式

KOA的发病与生活水平、生活方式、工作方式、居住环境等也存在一定的关系。生活水平低、长期跪坐或做礼拜、长期站立、居住在阴暗潮湿环境中的人群更易患KOA[12，27，40]。但一项来自德黑兰的研究认为，KOA与蹲、跪、站、爬等日常活动之间没有显著关联[41]。还有研究表明，吸烟与KOA患病风险呈负相关，且在男性中更明显[42]。

7 其他因素

腿部肌肉对称性也会影响KOA发病，且对放射学KOA的影响比肥胖更显著，不对称的腿部肌肉会对双膝产生不同的负荷，更容易产生放射学KOA[43]。高骨量的人群更容易产生骨赘，而骨赘加重了KOA的症状，所以高骨量个体也是KOA的易感人群之一[44]。

8 小 结

综上所述，KOA的发病机制十分复杂，受到年龄、性别、饮食、体质量、疾病史、基因、生活环境及生活方式等多种因素的综合影响。由于KOA中损伤的软骨难以修复，变窄的关节间隙也难以恢复，所以临床上缺乏简单有效的治疗手段。因此，更需要多方位的考量确认KOA的易感人群，制定出合理完善的预防机制，将疾病扼杀于萌芽，或者延缓其发展进程，同时也为KOA的治疗提供新的思考路径。

KOA易感人群与易感因素的复杂性，也提醒我们未来要着眼于多因素交互作用的研究。针对拥有多个易感因素的人群，比如肥胖的绝经后女性，要尽早进行减重、肌肉锻炼等有针对性的预防手段，以延缓膝关节出现及发展的进程，获得更高的生活质量。

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收稿日期：2021-09-10;修回日期：2021-10-15