索日娜，赵丽萍，李 凤，范 华，郭德煊

(呼和浩特市第一医院消化内科，内蒙古 呼和浩特 010030)

胃癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，其发病率在我国所有恶性肿瘤中居第2位，病死率居第3位，严重威胁患者身心健康，加重家庭与社会负担[1]。早期胃癌(early gastric carcinoma，EGC)是指胃黏膜或黏膜下层细胞发生癌变，无论病灶大小及有无淋巴结转移[2]。胃癌起病隐匿且发展迅速，多数患者通常在确诊时就已处于进展期[3]。数据统计显示，进展期胃癌患者的5年生存率仅有15%，明显低于EGC患者[4]。因此，早发现、早诊断、早治疗对于提高胃癌患者的疗效和生活质量具有至关重要的作用。血清胃泌素-17(gastrin-17，G-17)是一种多肽类激素，可刺激胃酸分泌，促进胃黏膜生长，调节胃肠功能，反映胃酸水平和胃窦G细胞数量[5]；近年来有研究发现其可参与胃癌的发展与转移[6]。血清胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)是胃蛋白酶的前体，可反映胃黏膜特异性功能[7-8]，是公认的萎缩性胃炎(胃癌癌前病变)的预测指标，与胃癌的发生密切相关[9]。内镜检查是胃癌常用的诊断方法，然而普通内镜对EGC病理变化的分辨能力较差，因而诊断准确率较低[10]。放大色素内镜检查是一种新型内镜诊断方法，结合组织染色和内镜放大技术，能更加准确地分辨组织的病理变化，提高EGC检出率[11]。目前对于EGC的诊断仍以病理诊断作为金标准，为了提高EGC的诊断效能，本研究基于G-17、PG联合放大色素内镜建立EGC诊断的列线图模型，旨在为EGC患者的早期筛查与诊断提供参考，以期提高EGC患者的疗效及生活质量。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2015年3月至2020年2月我院消化内科收治的行EGC筛查的405例患者为研究对象，所有患者均行病理活检，根据是否患EGC分为观察组和对照组。纳入标准：①年龄18岁及以上；②检查前28 d内未使用过抗凝剂及受体阻滞剂；③检查前14 d内未使用过胃酸抑制剂及胃黏膜保护剂；④耐受放大色素内镜检查；⑤临床资料完整。排除标准：①进展期胃癌；②合并其他恶性肿瘤；③合并其他严重器质性疾病；④存在智力或精神障碍；⑤处于妊娠期或哺乳期。本研究经我院伦理委员会审批(2015-0112-05)，所有研究对象均知情同意。

1.2 G-17和PG检测

采集患者晨起空腹静脉血3～5 mL，在离心机内以3 000 r/min的速度离心10 min，分离血清，-20 ℃保存待检。采用Evolis全自动酶联免疫分析仪(BIO-RAD，美国)进行G-17、PGⅠ和PGⅡ水平检测，操作过程严格按照仪器及试剂说明书进行。

1.3 放大色素内镜检查

患者检查前8 h禁饮禁食，口服链霉蛋白酶颗粒10 min后使用普通内镜进行检查，发现可疑病变可用生理盐水进行冲洗、再用放大色素内镜(GIF-H260Z，Olympus，日本)行变焦放大及窄带成像技术染色，仔细观察病变区域黏膜、胃小凹及微血管形态，并判断是否为EGC。所有内镜检查均由同一位经验丰富的内镜医师独立完成。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 患者相关资料比较

本研究405例患者中，共88例(21.73%)患者病理检查诊断为EGC。2组年龄、性别、BMI、PGⅡ比较，差异无统计学意义(P>0.05)，PGⅠ、G-17比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 患者相关资料比较

2.2 放大色素内镜检查对EGC的诊断效能

放大色素内镜单独诊断出EGC患者108例，其中对照组26例(8.20%)，观察组82例(93.18%)；灵敏度为93.22%，特异度为91.80%，阳性预测值为75.93%，阴性预测值为97.98%，准确率为92.10%，约登指数为0.850，κ值为0.63。

2.3 EGC患者的Logistic回归分析

单因素和多因素Logistic回归分析结果显示，PGⅠ<70 μg·L-1、G-17≥12 pmol·L-1和放大色素内镜诊断为阳性与EGC患者密切相关，见表2。

表2 EGC患者的Logistic回归分析

2.4 构建诊断EGC的列线图模型

将多因素Logistic回归分析中差异有统计学意义的指标纳入列线图模型中，用于诊断EGC患病风险。列线图中各因素所对应的线段长短代表该因素对EGC的诊断能力。根据患者的实际情况，定位各预测因素对应的线段在评分标尺上的位置，每个因素会获得一个分值，各预测变量的分值相加即为总分，将所得总分定位于总分轴上，所对应的风险系数可反映EGC发生的风险。本研究结果显示，G-17≥12 pmol·L-1为24分，PGⅠ<70 μg·L-1为26分，放大色素内镜诊断为阳性为100分，放大色素内镜诊断为阳性具有较强的诊断能力，而G-17和PGⅠ的诊断能力较弱；总分为150分，对应的EGC患病风险为95%，提示联合3个指标对EGC的诊断能力更高，见图1。

图1 诊断EGC的列线图模型

2.5 列线图模型的准确度及有效性评价

对本研究建立的列线图模型的校准度和有效性进行评价，结果显示，校正指数C-index为0.936(95%CI：0.897～0.976)，校准图中实际曲线与理想曲线较为贴合，表明列线图模型对EGC患病风险的预测情况与实际情况相符，见图2。

图2 预测EGC患病风险的列线图模型校准图

2.6 列线图模型ROC曲线结果

绘制PGⅠ、G-17、放大色素内镜和联合3种因素构建的列线图模型诊断EGC的ROC曲线，结果显示，PGⅠ、G-17、放大色素内镜单独诊断EGC的AUC分别为0.632(95%CI：0.606～0.658)、0.667(95%CI：0.643～0.691)、0.924(95%CI：0.911～0.938)；联合3种因素构建的列线图模型诊断EGC的AUC为0.990(95%CI：0.988～0.993)，诊断能力显著较高，见图3、表3。

图3 各因素单独或联合诊断EGC的价值

表3 ROC曲线评价各因素单独或联合诊断EGC的价值

3 讨论

研究显示，我国EGC患者的检出率仅为10%，绝大多数EGC患者因没有意识到自身情况而错过最佳治疗时机[12]。随着病情发展，癌细胞逐渐发生浸润、血管生成、侵袭与转移，导致治疗时切除范围扩大、治疗难度增加。目前临床对EGC的筛查与诊断主要依靠影像学检查、血液检查、胃镜检查和组织病理活检，其中影像学检查主要包括有放射伤害的X射线检查和价格高昂的腹部CT，且两者灵敏度较低，不易发现小而平坦的EGC病灶，容易漏诊[13]；组织病理活检虽然是EGC检查的金标准，但其为有创操作，操作复杂费时，且检查成本较高，不是理想的检查手段；相比之下，血液与胃镜检查具有无创、操作简单、成本低廉等优点，尽管其单独诊断仍具有局限性，但合理进行联合诊断可有效提高EGC检出率。与普通胃镜相比，常规放大胃镜能更为准确地观察到胃黏膜下的微观组织变化，准确判断正常黏膜与萎缩性胃炎，但难以敏感地识别肿瘤病灶周围的肠上皮化生与胃黏膜萎缩，导致其在EGC的诊断中受到限制[14]。相比之下，色素内镜通过染色使不同组织呈现不同的颜色，从而可更为直观地判断组织是否发生癌变。放大色素内镜结合放大内镜和色素内镜的优点，不仅可以清晰地显示胃黏膜微血管的病理变化，还能精准判断胃小凹的组织形态，对EGC具有很高的诊断价值[15]。本研究采用放大色素内镜对EGC进行单独诊断，其灵敏度为93.22%，特异度为91.80%，准确率为92.10%，约登指数为0.850，κ值为0.63，诊断能力优异。

胃泌素是一种消化道激素，又称促胃液素，主要由胃窦、胃底、十二指肠中的G细胞分泌，在维持消化道基本解剖结构及调节其生理功能方面具有极其重要的作用。G-17是机体含量最高的胃泌素，约占90%[16]。一项动物实验研究表明，胃癌大鼠血清中G-17水平显著高于健康大鼠，且在胃癌组织中的水平更高，提示G-17水平与胃癌密切相关[17]。一项纳入了100 000例患者的病例对照研究证实，高胃泌素血症可作为胃癌高危患者的有效筛检因素[18]。本研究ROC曲线结果显示，G-17对EGC具有一定的筛查能力，然而其灵敏度(53.62%)和特异度(67.01%)均较低，对胃癌的诊断价值还需进一步验证。

PG是天冬氨酸蛋白酶家族的一员，本身不具有活性，但在酸性环境中可转变为具有生物活性的胃蛋白酶，进而发挥生理作用[19]。PGⅠ主要由胃底腺的主细胞和黏液颈细胞分泌，大部分进入胃腔，其余则通过胃黏膜血管进入血液，因此血清PGⅠ水平可反映胃部，尤其是胃黏膜的状态[20]。当胃黏膜发生萎缩时，胃底腺主细胞与黏液颈细胞大量减少，导致PGⅠ水平下降；而此时PGⅡ还可以由胃窦及十二指肠分泌，含量保持不变，因此PGⅠ对胃黏膜相关的病变具有一定的提示作用，被誉为胃黏膜的“血清学活检”[21]。本研究亦发现，PGⅡ对EGC并无筛检能力，而PGⅠ可对EGC进行初步鉴别，且其筛查能力与G-17相当，但两者灵敏度和特异度均较低，易导致漏诊误诊。

本研究联合G-17、PG和放大色素内镜建立列线图模型对EGC进行诊断，结果显示，该模型诊断能力较强，其AUC高达0.990(95%CI：0.988～0.993)，高于放大色素内镜、G-17、PGⅠ单独诊断，具有极高的诊断价值。

综上所述，G-17、PGⅠ和放大色素内镜对EGC均有一定的诊断能力，而联合3种因素具有更高的诊断价值，基于3种因素构建的列线图模型具有极强的预测能力，其AUC、灵敏度、特异度均较高，可有效辅助EGC患者个体化治疗方案的制订，提高预后水平。