刘亚兰 陈方民 王洪财

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种以中脑黑质多巴胺能神经元变性为特征的神经退行性疾病，线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症、细胞凋亡和神经毒素等多种病理过程参与了PD 的发病[1-4]。神经炎症和小胶质细胞功能表型转换是PD 进展的关键环节，神经炎症与α-突触核蛋白（alpha-synuclein，α-Syn）在神经元中的积聚有关[5]。先天性和适应性免疫都能激发神经炎症，加速α-Syn 聚集，导致多巴胺能神经元变性死亡。研究表明，CD4+T 细胞是小胶质细胞功能表型转换的关键调控，且在神经炎症中发挥重要的作用，其分化为许多亚群，包括效应性T 细胞（effectorT cell，Teff）和调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg），其中Teff 包括Th1 细胞、Th2 细胞和Th17细胞[6]。这些T 细胞亚群在神经退行性变中发挥不同的调节作用。

1 CD4+T细胞在PD神经炎症中的作用

先天性和适应性免疫都能激发神经炎症。神经炎症能加速错误折叠蛋白的积累，从而导致神经元死亡。PD 患者的中脑黑质中产生了硝化α-突触核蛋白（nitrated-α-synuclein，N-α-Syn），α-Syn的硝化是氧化应激的结果。N-α-Syn 对小胶质细胞的初始刺激会产生炎症环境，影响脑脊液周围抗原提呈细胞的表型。在中枢神经系统捕获新抗原后，炎性抗原前体细胞会迁移到颈部淋巴结，它们将处理过的新抗原呈递给T 细胞[7-9]。基于先前中枢神经系统疾病中免疫功能障碍的研究，将CD4+T 细胞分为Teff 和Treg 两大亚群。另研究发现，幼稚的CD4+T 细胞在外周被激活，CD4+T 细胞获得炎症表型，如Th1 和Th17 细胞，然后渗透到中枢神经系统实质，增强M1 型小胶质细胞的炎症功能，从而导致神经元变性[10]。研究表明，在PD 小鼠模型中，CD4+T 细胞缺乏可抑制神经退行性变，由此可得知炎性CD4+T 细胞反应可能是多巴胺能神经元退行性变的关键环节[7]。

2 Teff与PD

浸润中脑黑质的CD4+T 细胞被激活后，会分化为Teff 和Treg 两大亚群，二者分别产生不同的免疫应答。N-α-Syn 诱导的Teff 反应会加剧神经炎症和神经元变性[10]。Teff 细胞包括Th1、Th2 和Th17细胞等，Th1 和Th17 细胞驱动促炎反应，而Th2 细胞发挥抗炎和免疫抑制活性[11]。

2.1 Th1 细胞参与PD 的分子机制 Th1 细胞可以分泌多种细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等。其中，TNF-α 通过过度刺激其在神经元中表达的受体而促进神经元的直接死亡；TNF-α 通过抑制星形胶质细胞使用的谷氨酸缓冲机制间接造成神经元死亡；TNF-α 还作用于胶质细胞，促进小胶质细胞和星形胶质细胞获得炎症功能，从而加强PD 的神经炎症过程[12]。与TNF-α 在神经退行性变中的作用形成鲜明对比的是，IFN-γ 在PD 中的作用还没有得出明确的结论。多巴胺受体D3 是一种促进CD4+T 细胞产生IFN-γ的受体，研究表明缺乏多巴胺受体D3 的小鼠对1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）诱导的神经变性是无效的。然而将IFN-γ 缺陷小鼠的脾细胞转移到Rag1 基因敲除（Rag1-KO）小鼠中，不能保护小鼠免受MPTP 诱导的神经元变性[13]。因此，IFN-γ 在PD 中的作用还未有定论。

Th1 型免疫还可以通过多种分子途径进行调节，从而引发炎症。T-bet 是属于T-box 家族的新型转录因子，它选择性地表达于Th1 细胞，能诱导IFN-γ 的产生，在Th1 细胞的分化中起着决定性的作用。据报道，IL-12 信号转导、转录激活因子4（STAT4）和IFN-γ/STAT1 信号转导系统可以触发T-bet 的表达，进而促进Th1 细胞分化[14]。因此，Th1 细胞在神经炎症中是一个重要的促炎T 细胞群。

2.2 Th17 细胞参与PD 的分子机制 在PD 中，Th1 和Th17 细胞在促炎免疫反应中合作。与Th1细胞类似，Th17 细胞也在神经炎症中发挥作用。Reynolds 等[10]比较了在MPTP 处理前将不同功能表型的CD4+T 细胞转移到野生型受体小鼠中的黑质多巴胺能神经元的神经变性程度，结果显示，这种神经变性在很大程度上是由Th17 细胞介导的。

Th17 细胞通过释放炎症细胞因子发挥作用，如IL-17。这些细胞因子导致小胶质细胞的过度激活，进而在受损的脑区释放更多的炎性介质，如TNF-α、IL-1β 和诱导型一氧化氮合酶。因此，Th17 细胞释放的炎性细胞因子可以导致神经炎症和神经元变性[15]。IL-17 主要由Th17 细胞产生，IL-17 细胞因子家族由6 个成员组成，即IL-17A至F，其中主要是IL-17A 在中枢神经系统中发挥作用[16]。Th17 细胞可以加重MPTP 小鼠的神经炎症和运动障碍，而IL-17A 的缺乏减轻了MPTP 引起的损伤。抗IL-17A 中和抗体阻断IL-17A 可减少1-甲基-4-苯基吡啶（MPP+）诱导的PD 大鼠的小胶质细胞激活、多巴胺能神经元丢失和运动障碍[17]。因此阻断IL-17A 的治疗有利于改善PD症状。目前对IL-17B 至F 的了解较少，研究表明IL-17B 与癌症有关；IL-17C 与银屑病有关；IL-17D刺激内皮细胞可诱导经典的促炎细胞因子反应，包括IL-6、IL-8 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）；IL-17E 又被称为IL-25，其与Th2 细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和气道上皮细胞密切相关，这些细胞均可促进哮喘气道炎症的发生；IL-17F 促进炎症反应的发生[18]。

在MPTP 小鼠模型中，小鼠的血脑屏障被破坏，Th17 细胞浸润到脑实质并诱导神经炎症。Th17 细胞在体外通过促进小胶质细胞的激活而加重MPP+诱导的多巴胺能神经元的丢失。研究表明，Th17 细胞通过一种细胞间的接触机制直接损伤多巴胺能神经元，这依赖于表达在Th17 细胞和多巴胺能神经元上的白细胞功能相关抗原-1（leukocyte functionassociated antigen-1，LFA-1）和细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）之 间的相互作用。JNK/AP-1 信号通路参与了LFA-1/ICAM-1 介导的Th17 细胞对多巴胺能神经元的毒性作用[19-20]。这提示可以将抑制Th17 细胞与多巴胺能神经元的细胞间通讯作为治疗PD 的一种方法。

2.3 Th2 细胞参与PD 的分子机制 Th2 细胞受一系列转录因子、细胞因子和信号通路的调节，如GATA-3、B 细胞淋巴瘤6（BCL6）、T-bet。GATA-3 是一种重要的转录因子，在Th2 分化中起关键作用[21]。BCL6 转录抑制因子在调节Th2 反应中起重要作用，缺乏BCL6 的小鼠表现出严重的Th2 型炎症。T-bet 是控制Th1 和Th17 分化的关键转录因子，也调节Th2 细胞的产生。T-bet 已被证明通过抑制活化的GATA3+CD4+T 细胞的产生和降低嗜酸性粒细胞趋化因子、单核细胞趋化蛋白-1和GM-CSF 的水平来抑制Th2 免疫反应[22]。

研究发现，Th2 细胞通过产生抑制性细胞因子来发挥抗炎作用，包括IL-4、IL-5、IL-13。另有证据表明，Th2 细胞还能通过分泌神经营养因子（如IL-4 和IL-10）来保护运动神经元，这可能有助于激活M2 型小胶质细胞发挥作用[14]。

3 Treg与PD的作用

Treg 细胞是一种特殊的免疫抑制性T 细胞亚群，对维持免疫稳态至关重要。Treg 细胞不仅抑制效应性免疫反应，还可将神经破坏性Th1 和Th17 反应转化为神经保护性反应，这表明Treg 细胞在PD 中可发挥免疫保护作用[11]。在大脑中，抗炎细胞因子可以削弱炎症环境，增强血脑屏障的稳定性，Treg细胞通过分泌TGF-β 和IL-10 等抗炎细胞因子来抑制炎症反应，因此Treg 细胞具有神经保护特性[23]。

研究表明，Treg 细胞表面的CD45 与多巴胺能神经元上的Galectin-1 相互作用有助于Treg 细胞与神经元的接触保护[24]。Treg 细胞通过两种跨膜蛋白CD47 和信号调节蛋白α（SIRPA）的相互作用和Rac1/Akt 激活的细胞间接触机制保护多巴胺能神经元免受MPP+神经毒性。这表明Treg 细胞的直接神经保护作用不是依赖于其分泌的细胞因子TGF-β和IL-10，而是依赖于细胞与细胞（Treg 与神经元）之间的接触机制。这些发现为PD 的治疗策略提供了新的见解[25]。

4 Teff细胞与Treg细胞比例失衡在PD中的作用

研究表明，PD 患者血液中Th1 和Treg 细胞数量分别增加和减少。同样，实验性PD 小鼠血液中Th1 和Treg 细胞数量也分别增加和减少。这些数据提示Th1 和Treg 细胞之间的不平衡可能参与了PD的发病[26]。在PD 小鼠模型中，Th1 和Treg 细胞平衡的恢复减轻了小鼠PD 的严重程度。因此，Th1和Treg 细胞比例失衡是PD 小鼠发病的必要因素。Th1 细胞通过分泌细胞因子介导细胞免疫，Th2 细胞通过分泌细胞因子介导体液免疫。正常情况下，Th1 和Th2 细胞的免疫反应处于动态平衡状态。如前所述，PD 主要是由细胞免疫介导，因此PD 患者Th1 型免疫应答增强，导致Th1 型反应和Th1/Th2平衡向Th1 转变[27]。由此可推测出Th1 和Th2 细胞比例失衡有助于PD 的发生。研究表明，产生IL-17的Th17 细胞促进多巴胺能神经元死亡，而Treg 细胞减弱其作用[28]。因此，Th17 和Treg 细胞比例失衡参与了PD 的发病。

在PD 患者和动物模型中，Th1 和Th17 细胞数量增加，而Th2 和Treg 细胞数量减少。Th1 和Th17细胞产生促炎细胞因子促进神经炎症的发生，Th2和Treg 细胞产生抗炎细胞因子抑制神经炎症反应，这表明T 细胞之间的比例失衡可能导致胶质细胞的过度活跃和慢性炎症的发生[29]。Teff 细胞包括Th1、Th2 和Th17 细胞，由此可得出Teff 和Treg 细胞比例失衡导致PD 的发生。

5 总结与展望

浸润到中脑黑质的CD4+T 细胞可以分化为Teff和Treg 两大亚群，其中Teff 细胞包括Th1、Th2 和Th17 细胞。神经炎症是PD 进展的关键环节，在神经炎症中，Th1 和Th17 细胞驱动促炎反应，而Th2和Treg 细胞发挥抗炎作用。促炎免疫反应和抗炎免疫反应之间的平衡对于维持体内环境的稳定是至关重要的，Teff 和Treg 细胞之间比例失衡可能导致PD 的发生。根据CD4+T 细胞获得的不同功能表型，可推测出这些细胞不仅可以诱导神经退行性疾病的发生，还可以发挥神经保护作用，甚至是治疗作用。在今后的免疫治疗中，可以上调抗炎Th2/Treg 反应，下调促炎Th1/Th17 反应，从而保护PD 中的多巴胺能神经元。了解Teff 的神经毒性和Treg 的神经保护特性，以及它们在PD 中的失调，可以引发对PD免疫治疗方法的思考。