孙如琼 任传永 朱芳英 宣少平 徐芬娟*

2020 年最新的流调数据显示，2 型糖尿病（T2DM）在中国成人中的发病率约12.8%，其中6.8%为新诊断的T2DM 患者［1］。对于新诊断的T2DM 患者，中国最新防治指南推荐，当空腹血糖（FPG）≥11.1 mmol/L 或糖化血红蛋白（HbA1c）≥9.0%或同时伴有明显高血糖的症状时，建议尽早启动短期胰岛素强化治疗［2］。而目前临床上公认的能够模拟生理性胰岛素分泌的基础-餐时胰岛素注射治疗方案，因其能随机调整基础和餐时胰岛素剂量而快速降糖被广泛应用［3］，但因其每天注射4 次，患者依存性差。目前临床上使用的新型口服降糖药钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，可通过选择性的抑制肾小球近曲小管上皮细胞SGLT2 对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖从尿液中排出，降低血糖［4］，同时还有降压、降体重、降蛋白尿及减少心血管风险的作用［5］。而胰高血糖素样肽1 受体激动剂（GLP-1RA）可通过促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制食欲、延缓胃排空的机制降低血糖［6］。目前采用SGLT2 抑制剂联合GLP-1RA 治疗新诊断的超重T2DM 患者，国内鲜有报道，其临床疗效及安全性尚不明确。本研究通过比较达格列净联合利拉鲁肽治疗与传统的基础-餐时胰岛素治疗的临床疗效及安全性，为治疗新诊断超重的T2DM 患者提供新方法。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019 年1 月至2020 年6 月在本院内分泌科住院的新诊断超重的2 型糖尿病患者125例。（1）纳入标准：年龄18～60 岁；BMI ≥24 kg/m2；FPG ≥11.1 mmol/L 或HbA1c ≥9.0%；未使用任何降糖药的新诊断T2DM 患者。（2）排除标准：使用降脂药、减肥药者；丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶大于正常上限2.5倍；预估肾小球滤过率＜60 mL·min-1·（1.73 m2）-1；既往有急性胰腺炎者；既往有泌尿系感染或生殖器感染者；妊娠期或哺乳期者；高血糖高渗状态者；酮症和酮症酸中毒者；空腹胰岛素＜5 uU/mL 者。按照随机数字表，将患者分为达格列净联合利拉鲁肽组（观察组）62 例，基础-餐食胰岛素组（对照组）63 例，均完成临床观察。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 研究方法 所有患者住院治疗，入院后由专科护士进行饮食指导和运动，指导低血糖识别及处理，使用罗氏床边血糖仪，监测空腹及三餐后2 h（2 hPG）、睡前共5 个点指尖血糖。FPG 控制目标为 4.4～7.0 mmol/L，2 hPG 控制目标为5.0～10 mmol/L。对照组于入院当天睡前开始注射甘精胰岛素（法国赛诺菲公司，3 mL ∶300 U，国药准字：J20120021），起始剂量0.20 U/kg，入院第2 天三餐前开始注射门冬胰岛素（丹麦诺和诺德公司，3 mL ∶300 U，国药准字：S20150073），每天起始总量0.3 U/kg，早餐、中餐、晚餐按照1 ∶1 ∶1 分配。如FPG 未达标，则每日睡前甘精胰岛素增加2U，如餐后血糖未达标，则隔日相应餐前门冬胰岛素增加2 U。观察组于入院当天睡前开始注射利拉鲁肽注射液0.6 mg（丹麦诺和诺德公司，3 mL ∶18 mg，国药准字：J20110026），观察组入院第2 天早餐前开始口服达格列净（阿斯利康制药有限司，10 mg/片，国药准字：J20170040），如血糖控制不达标，则入院第4 天利拉鲁肽剂量增加至1.2 mg；如血糖在入院第 6 天仍未达标，则入院第7 天利拉鲁肽剂量增加至1.8 mg，如出现不能耐受的胃肠道反应，则退回原剂量，3 d 后再尝试增加。如出现低血糖，对照组则相应减少胰岛素2～4 U，观察组则减少利拉鲁肽注射剂量，两组患者在住院2 周内血糖达标后方可出院，继续维持原有治疗方案直至8 周；若患者住院2 周时血糖仍不达标，则更改其它降糖方案，并退出本研究。轻度低血糖事件指患者有低血糖症状，血糖值＜3.9 mmol/L 且能自行处理的。严重低血糖事件指患者出现中枢神经系统症状且不能自行处理的。

1.3 观察指标 主要终点为血糖达标率和血糖达标时间，次要终点为治疗后FBG、2 hPG、体重、血压、血脂［甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）］、血尿酸、尿白蛋白/肌酐比率（UACR）自基线的变化及体重、收缩压下降率。安全性则通过不良事件、低血糖事件进行评估，应用安全性分析集分析。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计软件。计量资料符合正态分布以（±s）表示，采用t检验；不符合正态分布以［M（P25，P75）］表示。计数资料以［n（%）］表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 见表1。

表1 两组一般资料比较

表1（续）

2.2 两组治疗前后相关指标的变化比较 见表2。

表2 两组治疗前后各项指标变化比较（±s）

表2 两组治疗前后各项指标变化比较（±s）

舒张压（mmHg）观察组治疗前 13.50±1.90 22.91±3.26 10.6±0.60 74.7±9.70 146±12 90±5治疗后 5.50±0.56 7.60±1.16 7.41±0.50 72.5±8.50 135±10 85±5 t 值 25.20 42.63 22.21 16.51 10.32 8.65 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001对照组治疗前 12.29±1.80 21.63±3.10 10.20±0.20 73.20±10.10 144±8 87±5治疗后 5.38±0.70 7.69±1.00 7.38±0.50 73.50±10.50 143±8 88±5 t 值 24.67 32.12 20.56 -3.22 23.56 -4.45 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.36 0.54 0.43组别 FPG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）HbA1c（%）体重（kg）收缩压（mmHg）

表2（续）

2.3 两组治疗前后相关指标变化值的比较 见表3。

表3 两组治疗前后各指标变化值比较（±s）

表3 两组治疗前后各指标变化值比较（±s）

HbA1c（%）组别 FPG（mmol/L）体重（kg）收缩压（mmHg）2 hPG（mmol/L）舒张压（mmHg）观察组 8.00±1.1 15.31±2.3 3.19±0.2 2.20±0.5 11.00±3.4 5.00±2.2对照组 6.91±1.2 13.94±3.1 2.82±0.2 -0.30±0.7 1.00±4.3 -1.00±2.2 t 值 0.76 0.68 0.75 7.89 9.78 4.98 P 值 0.87 0.45 0.56 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表3（续）

2.4 两组安全性比较 2 周结束时，观察组有2 例患者因餐后血糖不达标而退出研究，对照组有1 例患者因空腹血糖不达标、1 例患者因餐后血糖不达标而退出研究。治疗8 周时，观察组共有3 例（5.0%）发生5 次轻度低血糖，对照组共有8 例（12.7%）发生15 次轻度低血糖，观察组发生低血糖的人数和次数明显低于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.25，P=0.030），两组均无严重低血糖事件发生。观察组1 例女性患者因泌尿系感染中途退出研究；两组均无酮症酸中毒和体位性低血压事件。另在胃肠道不良反应方面，观察组共有8 例患者（13.1%）出现食欲减退、轻度恶心感，对照组无胃肠道不良反应，观察组胃肠道不良反应明显高于对照组（χ2=8.61，P＜0.01）。

3 讨论

基础-餐时胰岛素强化治疗有着以下不足：（1）患者依从性差，部分患者恐惧或抵触胰岛素注射制剂，导致血糖总体达标率下降；（2）低血糖事件发生次数增加；（3）基础-餐时胰岛素治疗常常导致体重的增加。所以对于新诊断的超重2 型糖尿病患者，如果有更好治疗方案显得尤为重要。

Meta 分析发现［7］，SGLT2 抑制剂联合GLP-1RA 治疗对肥胖的2 型糖尿病患者具有良好的降糖效果，且在降体重、降压、降低甘油三酯、减少蛋白尿等方面存在优势。本研究结果显示，达格列净联合利拉鲁肽治疗新诊断的超重的T2DM 患者，血糖达标时间与血糖达标率均与基础-餐时胰岛素治疗相似。此外，本研究还发现达格列净联合利拉鲁肽治疗后患者体重、血压、甘油三酯明显下降，这与上述荟萃分析［7］研究结果一致。达格列净降糖主要因其选择性作用于肾小球近曲小管上皮细胞的SGLT2，抑制葡萄糖重吸收，促进葡萄糖从尿液中排泄，从而降低血糖［8］。在降体重方面，THOMAS等［9］认为使用SGLT2 抑制剂短期体重下降是由于利尿脱水所致，而长期体重下降主要由于改变机体能量代谢模式，从糖代谢转变成脂肪酸和酮体代谢，增加脂肪利用率。而OSATAPHAN 等［10］则认为SGLT2 抑制剂可降低肝细胞中脂肪合成相关基因，增加肝脏脂肪酸的氧化，减少肝脏脂肪的合成。在降压方面，通过降低心房利钠肽，减少血容量，改善血压的昼夜节律［11］；还可通过减少去甲肾上腺素的分泌，降低交感神经对靶器官的影响而降低血压［12］。除了降体重、降压外，SGLT2抑制剂通过增加蛋白激酶A 活化，促进甘油三酯酶的磷酸化［13］；还可通过下调血管生成素样蛋白4 基因的表达，减少其对脂蛋白脂解酶的抑制［14］，从而增加甘油三酯的降解。另外临床上已普遍认识到利拉鲁肽可通过促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌、抑制食欲、延缓胃排空等机制起到降低血糖、减轻体重、降血脂等作用［15］，所以本研究通过达格列净联合利拉鲁肽作为新诊断的超重的T2DM 的治疗方案，起到强强联合的作用，具有良好的降糖疗效，且每日仅需清晨口服1 次，睡前注射1 次，失访率低，依从性好，且在减轻体重、降低血压、降低甘油三酯方面存在治疗优势。

研究显示［16］，长期使用达格列净者，泌尿系统、生殖系统感染风险增加，但感染一般程度较轻。本研究观察组1 例泌尿系感染，可能与应用达格列净有关，中途退出研究，所以，使用达格列净前应反复询问病史，如近期有泌尿系统或生殖系统感染史者，用药前应进行风险评估，用药后密切随访，利拉鲁肽主要的不良反应为胃肠道反应，与剂量有关。虽然本研究中观察组食欲减退等胃肠道不良反应明显高于对照组，但多数患者症状较轻，可自行缓解。而在低血糖发生方面，观察组低血糖事件发生次数及人数明显低于对照组。因此，本研究结果表明达格列净联合利拉鲁肽治疗具有较好的安全性。