刘一铭，许凯豪，焦德超，韩新巍，王艳丽，马 波，孙占国

(郑州大学第一附属医院放射介入科，河南 郑州 450052)

胰腺癌在我国恶性肿瘤发病率中位居第七，5年生存率不足5%，晚期患者中位生存期仅6个月[1]。胰腺癌患者常伴发梗阻性黄疸，可采用经皮穿刺技术建立皮肤-梗阻区-十二指肠通路，经钳夹肿瘤获取病理学结果后，置入自制携125I放射性粒子双链胆道引流管行胆管引流及近距离放射治疗(简称放疗)[2]，于肝功能恢复后予经动脉灌注(transarterial infusion chemotherapy, TAI)化学治疗(简称化疗)进行序贯联合治疗。本研究观察125I放射性粒子双链胆道引流管近距离放疗联合TAI化疗序贯治疗局部进展期胰腺癌伴梗阻性黄疸的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年2月—2019年2月郑州大学第一附属医院收治的30例局部进展期胰腺癌伴梗阻性黄疸患者，男21例，女9例，年龄55～78岁，平均(64.3±9.6)岁。纳入标准：①活检病理确诊局部进展期胰腺癌，不能行传统外科根治术；②年龄18～80岁；③CT/MRI示梗阻上段胆管明显扩张，伴血清总胆红素(total bilirubin, TBIL)升高至正常3倍以上；④凝血时间<21 s，无明显出血倾向；⑤Karnofsky评分≥60分；⑥治疗前签署知情同意书。排除标准：①肝功能Child C级；②严重腹腔积液；③无适当经皮穿刺路径。30例中，病灶均为单发，最大径1.90～4.31 cm，平均(3.27±0.67)cm；其中6例高分化、6例中分化、18例低分化胰腺癌；Karnofsky评分60～100分，平均(83.67±8.89)分；梗阻段胆管长度1.92～4.17 cm，平均(2.32±0.71)cm；血清TBIL、直接胆红素(direct bilirubin, DBIL)和谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)分别为(164.87±55.17)μmol/L、(127.89±48.43)μmol/L和(96.06±38.05)U/L，血清糖类抗原19-9(carbohydrate antigen19-9, CA19-9)为896.39(585.16，1 272.57)U/ml。

1.2 治疗方案

1.2.1 置入引流管和植入支架 选取12F三腔125I放射性粒子双链胆道引流管(中国驼人医疗集团，简称引流管)，中央腔(直径2.4 mm)引流胆汁，粒子腔(直径0.83 mm)分布于两侧(间隔180°)，远端封闭并容纳125I粒子。根据需要选取125I放射性粒子(天津赛德公司，0.80 mm×4.50 mm)，平均能量27～35 keV，半衰期59.6 d，组织穿透能力1.7 cm，单颗粒子活度25.9～29.6 MBq(0.7～0.8 mCi)，并经引流管近心端粒子植入通道将其逐颗推入粒子腔内，以0.018inch软管(Cook)填充固定非粒子段，以医用胶带固定粒子通道入口。局麻下将胆管内钳夹活检术后留置的内外引流管更换为引流管，行近距离放疗。采用治疗计划系统(treatment plan system, TPS)确定治疗靶区所需剂量。于胆汁引流、近距离放疗8周后，植入胆道支架(Taewoong医疗公司，直径10 mm，长50～60 mm)替代引流管，结束放疗。见图1。

1.2.2 TAI化疗 放疗期间每3天复查肝功能，肝功能达标(血清TBIL<42 μmol/L，ALT<80 U/ml)后行 TAI化疗。采用Siemens Artis-zeego 数字减影血管造影(digital subtraction angiography， DSA)机，嘱患者仰卧，以Seldinger法穿刺右侧股动脉，留置5F动脉鞘(Cook)，将2.7F SP微导管(Terumo)超选至胃十二指肠动脉，造影后经导管注入化疗药物(GA方案)，即白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m2体表面积+吉西他滨1 000 mg/m2体表面积，以0.9%生理盐水250 ml稀释后灌注，单药灌注时间≥20 min[3]；后根据局部肿瘤控制情况每3周重复1次TAI。

1.3 相关指标 评估技术成功率及临床成功率。以顺利置入引流管为技术成功、顺利拔除引流管并植入胆道支架为临床成功。记录近距离放疗期间相关并发症及TAI化疗期间不良反应，参照美国国立卫生研究院术语评价标准[4]评估不良反应并分为1～4级。

随访自置入引流管后开始，至2020年12月结束。每2次TAI化疗后复查上腹部增强CT，并根据实体瘤疗效评价标准1.1评价局部肿瘤控制情况，分为完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、稳定(stable disease, SD)和进展(progression disease, PD)；肿瘤局部控制率(local control rate, LCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%；如局部肿瘤疗效评价为SD以上，则行下一周期TAI化疗，直至肿瘤局部PD，或出现无法耐受的不良反应，或患者拒绝进一步治疗。评估置入引流管后3天肝功能变化、2次TAI化疗后肿瘤最大径和血清CA19-9变化。

记录总生存期(overall survival, OS)、无进展生存期(progression free survival, PFS)及支架通畅时间(stent patency time, SPT)。SPT指植入胆道支架至支架内再梗阻(血清TBIL>正常2倍且CT/MRI示支架内占位及胆管扩张)的时间间隔。

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0统计分析软件。以±s表示符合正态分布的计量资料，行t检验；采用中位数(上下四分位数)表示不符合者，行Willcoxon检验。采用Kaplan-Meier生存分析观察SPT、PFS和OS。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

30例均顺利置入引流管，技术成功率100%。每例采用32～50颗125I粒子，平均(38.60±5.32)颗。引流管置入后3天，血清TBIL、DBIL和ALT分别为(37.68±4.87)μmol/L、(29.51±6.49)μmol/L和(46.57±14.82)U/L，均较治疗前降低(t=12.42、10.89、6.13，P均<0.01)。近距离放疗期间靶区90%体积累积吸收剂量(D90)为35.72～51.48 Gy，平均(41.43±2.41)Gy；3例(3/30，10.00%)发生胆管炎和胆管内少量出血，经开放胆汁引流、抑酸和抗感染对症处理后症状减轻或消失，未见胆管穿孔、严重出血、胰腺炎等严重并发症。近距离放疗8周后，30例均成功拔除引流管并植入胆道支架，包括22例10 mm×50 mm、8例10 mm×60 mm支架，临床成功率100%。

于置入引流管后5～12天 [平均(7.44±2.86)天]行TAI化疗。30例中，8例TAI次数≥2次且≤4次，22例>4次。TAI化疗期间多数患者出现1～2级血液和消化道不良反应，少数发生3～4级不良反应，见表1。2次TAI化疗后血清CA19-9[93.56(73.82，135.93)U/ml]较治疗前降低(Z=-4.78，P<0.01)；复查CT，肿瘤最大径[(2.54±0.84)cm]较治疗前[(3.27±0.67)cm]缩小(t=4.27，P<0.01)。2次TAI化疗后，1例CR，19例PR，7例SD，3例PD；LCR为90.00%(27/30)。

表1 TAI化疗期间局部进展期胰腺癌伴梗阻性黄疸患者不良反应(n=30)

随访6.62～25.45个月，中位随访时间12.73个月。期间9例再发胆管梗阻，对3例再行胆管支架植入术、6例行胆管造瘘术，中位SPT为8.56[95%CI(7.18，11.55)]个月；14例死亡，中位PFS为6.42[95%CI(4.43，8.97)]个月，中位OS为14.48[95%CI(10.68,18.12)]个月；患者6个月、1年和2年累积生存率分别为96.60%、79.10%和30.60%，见图2。

3 讨论

胰腺癌好发于中老年人，早期症状隐匿，患者多因梗阻性黄疸就诊；胰十二指肠切除术是根治性方案，但切除率不足20%[5]。进展期胰腺癌局部广泛浸润伴血管侵犯，且胰头癌常合并梗阻性黄疸，行胆道引流或植入支架是可改善肝功能的首选非手术治疗方案[6]。本研究30例均于局部钳夹活检后置入胆道内外引流管，获取病理学结果后行胆道引流及近距离放疗，既获得组织学证据又有利于肝功能恢复，也为置入引流管提供通道。本研究技术和临床成功率均为100%，平均引流7.44天后肝功能达到接受TAI化疗标准，与胆道穿刺造瘘[7]结果相当，提示管体三腔结构并未降低胆管引流效果，为进一步抗肿瘤治疗奠定了基础。

本组肿瘤最大径(2.54±0.84)cm，考虑到125I放射性粒子80%以上剂量主要集中于其周围1 cm内[8]，引流管对最大径≤2 cm的进展期胰腺癌的剂量覆盖可能更符合放疗要求。超高活度粒子是否更适于腔内近距离放疗尚待观察。对低分化胰腺癌，推荐采用单颗活度29.6 MBq的放射性粒子，以提高单位时间内累积剂量、更充分地抑制肿瘤生长。本研究以单颗活度25.9～29.6 MBq的125I放射性粒子进行近距离放疗。理论上，若病灶最大径>3 cm，联合CT引导下经皮125I粒子植入术更符合临床治疗肿瘤的剂量学要求[9]。本组引流管治疗恶性梗阻性黄疸的技术成功率100%，6个月SPT率>67.80%[2]。LI等[10]比较双链与单链125I放射性粒子治疗恶性梗阻性黄疸，前者局部累积剂量更高，利于延长SPT(204.21天vs.186.28天)。本研究于引流管置入8周(即125I放射性粒子的1次半衰期后)拔除引流管，以在保证肿瘤组织获得足够累积剂量的同时减轻不良反应，放疗期间血清TBIL、DBIL和ALT明显降低，未发生胆管穿孔、严重出血、胰腺炎等严重并发症，中位SPT为8.56个月。

对胰腺癌伴梗阻性黄疸患者应在肝功恢复后行全身化疗[11]。GA方案较传统FOLFIRINOX方案具有更好的应答率和耐受性，为临床操作指南所推荐[12]。魏蕾等[13]分析GA静脉化疗方案治疗胰腺癌伴梗阻性黄疸的疗效，发现GA方案较单药治疗优势明显(患者中位PFS：5.80个月vs.3.39个月，中位OS：9.80个月vs.7.39个月)。相比外周静脉用药，TAI能提高肿瘤组织内药物浓度、降低全身不良反应，尤其适用于合并肝转移者[14]。 采用GA方案行TAI治疗63例进展期胰腺癌，其化疗相关血液学和消化道不良反应较轻，>3级血液不良反应为中性粒细胞减少(3.17%)和血小板下降(4.76%)[14]；而经静脉全身化疗期间>3级不良反应中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为38%和13%[15]。本组TAI化疗后3级以上不良反应发生率与既往报道[14]相当，而中位PFS和OS(6.42个月和14.48个月)均较之延长[14-15]，且肿瘤最大径及血清CA19-9较治疗前改善，LCR达90.00%，表明125I放射性粒子近距离放疗联合TAI治疗胰腺癌伴梗阻性黄疸安全、有效。

综上，125I放射性粒子双链胆道引流管近距离放疗联合TAI化疗序贯治疗局部进展期胰腺癌伴梗阻性黄疸安全、有效，短期疗效好，但仍需进一步观察。