杨文蔚 孙永琨 依荷芭丽·迟 蔡建强

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其全球发病率位居全部恶性肿瘤中第3位，死亡率位居第2 位[1]；在中国，其发病率在恶性肿瘤中位居第4 位，死亡率位居第5 位[2]。结直肠癌早期症状隐匿，约25%的患者在初诊时即已发现肿瘤转移，失去手术机会，并且近50% 病例最终将发展为转移性疾病[3]。结直肠癌患者总体的5年生存率约为65%，而对于确诊时已发生转移的结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者，其5年生存率仅为12%[4]。

以氟尿嘧啶（5-FU）联合奥沙利铂和（或）伊立替康为基础的化疗联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗靶向治疗仍是mCRC 的一、二线标准治疗方案[5]。然而，对于经过标准二线治疗后进展的患者，三线及后线治疗可选药物有限。近年来，CONCUR、CORRECT、FRESCO、TERRA 等多项大型研究致力于推动瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102 在中国获批适应证。在本研究设计之初，国内外仅有瑞戈非尼一种药物获得三线治疗适应证。因此，迫切需要寻找有效、低毒的药物治疗。

安罗替尼是一种新型口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在肺癌、软组织肉瘤、甲状腺髓样癌、肾癌、肝癌等多种实体瘤中已被证实有明确疗效[6-11]，然而其在mCRC 中的应用仍处于探索阶段。一项多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（ALTER0703）在中国33 家三甲医院展开，探索安罗替尼治疗难治性（即≥2 线化疗失败）mCRC 的疗效和安全性。结果显示，安罗替尼组中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）明显优于安慰剂组（4.1 个月vs.1.5 个月，P＜0.001），且提升了疾病客观缓解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）。虽然整体人群中两组的中位总生存期（overall survival，OS）无显著性差异，但在RAS/BRAF 野生型患者中，安罗替尼组中位OS 显著延长（11.0 个月vs.6.7 个月，P=0.043）[12]。

本研究通过分析中国医学科学院肿瘤医院mCRC 患者临床资料，进一步探索安罗替尼治疗的疗效和安全性，并将该中心数据与ALTER0703 试验数据进行比较，评估该研究对临床的借鉴意义。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集并分析2014年9月至2016年8月中国医学科学院肿瘤医院收治的晚期结直肠癌患者的临床信息。纳入标准：1）经病理组织学或细胞学确诊的结肠癌或直肠癌；2）确诊为mCRC 且具有可测量病灶（根据实体瘤疗效评估标准RECIST1.1）；3）年龄≥18 岁，ECOG 评分0 或1 分，预计生存期≥3 个月；4）既往接受过至少2 种化疗为基础的治疗方案，且先前的标准治疗须包括氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康；5）骨髓、肝肾、心脏功能正常；6）自愿参加并签署知情同意书。排除标准：1）既往使用过安罗替尼治疗者；2）不可控制的严重疾病。

1.2 方法

1.2.1 研究设计和治疗方案 ALTER0703 研究共入组421 例患者，采用盲法按2：1 的比例随机分配至安罗替尼组或安慰剂组。两组患者分别接受安罗替尼和安慰剂（由正大天晴药业集团股份有限公司研制和提供）治疗，并联合最佳支持治疗。所有纳入研究的患者接受安罗替尼12 mg/d 或安慰剂，连续口服2 周，停药1 周，3 周为1 个治疗周期，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。若患者在治疗过程中发生不可耐受的不良反应，安罗替尼可依据研究方案规定减量至10 mg/d 或8 mg/d。若患者口服8 mg/d 剂量时仍难以耐受，则结束治疗。本研究将中国医学科学院肿瘤医院这一单中心入组的53 例患者进行单独分析，比较与ALTER0703 多中心研究结果的异同。

1.2.2 疗效评价 在治疗开始前的2 周内，进行首次肿瘤评估记录基线肿瘤状态。治疗开始后，每2 个周期评估1 次疗效。依据RECIST1.1 标准评价肿瘤客观疗效，疗效分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。

本研究的主要终点为OS，定义为受试者从随机分组至因任何原因导致死亡的时间。次要终点包括PFS、ORR、DCR 及安全性。PFS 定义为患者随机分组直至疾病进展或死亡的时间。ORR 定义为CR 和PR 的病例数在可评价疗效患者中的百分比；DCR 定义为CR、PR 和SD 的病例数在可评价疗效患者中的百分比。对于接受1 个周期及以上出现治疗相关不良反应的受试者，根据美国国家癌症研究所常见毒性分级标准（CTCAE4.0 版）评价药物的安全性。

1.3 统计学分析

采用SAS v9.4 软件进行统计学分析。基线分析中计数资料用百分率表示，采用χ2检验做组间比较。采用Kaplan-Meier法绘制OS、PFS生存曲线，行Log-rank检验比较两组患者生存差异，采用单因素Cox 回归的方法计算试验组相对于对照组的风险比（HR）。亚组分析采用单因素Cox 回归方法，辅以交互变量，比较两组的异质性。采用χ2 检验或Fisher 确切概率法对两组ORR 和DCR 进行比较。所有的统计检验均采用双侧检验。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基本特征

根据筛选标准，本研究共入组53 例患者，其中34 例被分配至安罗替尼组，19 例分配至安慰剂组。安罗替尼组和安慰剂组中男性患者比例分别为61.76%和63.16%。前线接受过抗VEGF 单抗治疗的患者比例分别为26.47% 和26.32%。安罗替尼组和安慰剂组各有44.12%（15/34）和57.89%（11/19）的患者为RAS/BRAF 野生型。安罗替尼组与安慰剂组的基线数据基本平衡，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。基线资料详见表1。

表1 患者基线情况

2.2 生存分析

53 例患者的末次随访时间为2018年8月31日，中位随访时间为27.67（21.90～38.73）个月。至随访截止日期，安罗替尼组的中位OS 为9.37 个月，安慰剂组的中位OS 为8.23 个月（HR=1.05，95%CI：0.56～1.97），两组中位OS 差异无统计学意义（P=0.883，图1）。安罗替尼组和安慰剂组的中位PFS为分别为5.03 个月和1.33 个月（HR=0.27，95%CI：0.13～0.54；P＜0.001），安罗替尼组患者疾病进展风险降低73%（图2）。在26 例RAS/BRAF 野生型患者中，接受安罗替尼治疗的患者中位PFS 为5.37 个月，显著长于接受安慰剂患者的中位PFS1.33 个月，（HR=0.11，95%CI：0.03～0.38，图3）；而两组的中位OS无显著性差异（11.10 个月 vs.11.50 个月，HR=1.12，95%CI：0.45～2.76，图4，表2）。

表2 RAS/BRAF 野生型患者的OS 及PFS 分析

根据全部患者是否年龄≥65 岁、性别、ECOG PS评分、肿瘤发生部位、左右半结肠癌、KRAS/RAS 基因型、是否具有肝转移、入组前手术治疗、初诊至远处转移时间、既往接受过抗VEGF 单抗治疗情况进行亚组分析，考察上述因素对于OS 和PFS 的影响，结果显示入组前的手术治疗史可能是安罗替尼治疗晚期结直肠癌患者PFS 的独立影响因素（P=0.032），其他因素与患者接受安罗替尼治疗OS 和PFS 的获益无关（均P＞0.05）。

2.3 肿瘤缓解情况

安罗替尼组34 例患者中有31 例可评价疗效，其中1 例患者疗效达到PR，29 例为SD 和1 例为PD，ORR 为2.94%，DCR 为88.24%。安慰剂组19 例患者中有18 例可评价疗效，其中7 例疗效为SD 和11例为PD，ORR 为0，DCR 为36.84%，两组的ORR 差异无统计学意义（P=1.000），安罗替尼组的DCR 显著高于安慰剂组（P＜0.001）（表3）。RAS/BRAF 野生型的26 例患者中24 例患者可评价疗效，安罗替尼组15 例患者中有14 例可评价疗效，其中1 例疗效为PR，13 例为SD，ORR 为6.67%，DCR 为93.33%。安慰剂组11 例RAS/BRAF 野生型患者中有10 例可评价疗效，其中4 例为SD，6 例为PD，DCR 为36.36%。在RAS/BRAF 野生型患者中，两组的ORR 差异无统计学意义，但安罗替尼治疗患者的DCR 显著优于安慰剂组（P=0.003）（表4）。

表3 全部患者的ORR 及DCR 分析

表4 RAS/BRAF 野生型患者ORR 及DCR 分析

2.4 不良反应

最常见的安罗替尼治疗相关不良事件为乏力、甲状腺功能减退、高血压、结合胆红素升高、腹泻和蛋白尿，发生率依次为67.65%、64.71%、61.76%、58.82%、50.00%和50.00%。绝大多数不良反应为1～2 级，常见的≥3 级安罗替尼治疗相关不良事件为高血压（17.65%），腹泻（8.82%），掌跖红肿综合征（8.82%），疲乏（5.88%）和结合胆红素升高（5.88%）（表5）。

表5 全部患者安全性分析（任一组别发生率≥5%的不良反应）n(%)

表5 全部患者安全性分析（任一组别发生率≥5%的不良反应）n(%)（续表5）

3 讨论

靶向治疗的兴起和新型化疗药物的开发为结直肠癌患者提供了新的后线治疗选择，但生存获益有限，仍不能满足临床治疗需求。探索更加安全有效的治疗手段，是当前晚期结直肠癌临床治疗面临的关键问题。

ALTER0703 是一项在中国开展的多中心、Ⅲ期临床试验，旨在探索安罗替尼治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性，目前已发表试验数据。中国医学科学院肿瘤医院为该研究的单中心之一，本文回顾性分析中国医学科学院肿瘤医院入组的53 例患者的数据，进一步探索这一患者群体的疗效，并对其中RAS/BRAF 野生型患者的疗效进行分析，进一步讨论前期研究的结论。研究表明，该中心安罗替尼组和安慰剂组的中位OS 分别为9.37 个月和8.23 个月；安罗替尼组的中位PFS（5.03 个月）显著长于安慰剂组（1.33 个月）；安罗替尼组的DCR 较安慰剂组显著提高（88.24% vs.36.84%，P＜0.001）。上述研究结果提示，安罗替尼可能会为难治性结直肠癌患者带来生存获益。

与ALTER0703 多中心研究相比，本研究入组患者的PFS 获益更优，与之一致的是，本研究两组患者的DCR 均高于多中心整体数据，更高的DCR 可能转化为PFS 获益。与多中心数据一致的是，本研究患者PFS 的显著改善并未转化为总生存期获益，可能是出组后的治疗对研究结果产生的影响[13]。本研究中安慰剂组接受出组后治疗的比例高于安罗替尼组（36.84% vs.29.41%），这可能会影响对生存获益的评估。目前已有多项临床试验报道了后续治疗对OS的影响显著[14-17]。本研究中，安罗替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为27.67 个月和31.30 个月，较长的随访时间增加了后续治疗对总生存期的影响，加之入组患者先前均已接受二线及以上的治疗，入组前接受治疗的情况也可能会影响OS 获益评估。另外，各个临床试验入组人群之间存在差异，也成为可能影响临床获益的原因之一。

瑞戈非尼和呋喹替尼分别于2017年和2019 在中国获批用于晚期结直肠癌的三线治疗。CONCUR研究结果显示，瑞戈非尼三线治疗晚期结直肠癌亚太人群的中位PFS 为3.2 个月，中位OS 为8.8 个月[18]。呋喹替尼三线治疗mCRC 的FRESCO 研究与本研究几乎同期在中国开展，其中位PFS 为3.7 个月，与安慰剂组相比显著延长，中位OS为9.3个月[19]。安罗替尼为中国结直肠癌患者带来的疗效获益与瑞戈非尼和呋喹替尼相当。

RAS 基因突变往往预示肿瘤的不良预后[20]，RAS基因野生型肿瘤患者预后好，药物治疗疗效显著[21]。ALTER0703 研究亚组分析显示，在RAS/BRAF 野生型患者中，安罗替尼可带来显著生存获益。而本研究的26 例RAS/BRAF 野生型患者中，两组的中位OS未显示显著性差异，这一结果可能与两组患者RAS/BRAF 野生型所占比例不同有关。在本中心的RAS/BRAF 野生型患者中，安罗替尼组和安慰剂组各发生12 例和8 例OS 事件，其删失比例分别为20.0%和27.3%，由此可见过小的样本量无法提供足够的信息比较两组患者的OS 获益。与多中心分析结果一致的是，安罗替尼组患者的中位PFS 显著长于安慰剂组。相比所有患者，RAS/BRAF 野生型患者在DCR方面的优势也更为明显（93.33% vs.36.36%，P=0.003）。虽然本研究患者样本量较小，可能影响了OS 获益分析，但仍提示RAS/BRAF 野生型人群接受安罗替尼治疗可能获益更优。目前，安罗替尼联合卡培他滨和奥沙利铂一线治疗RAS/BRAF 野生型结直肠癌的Ⅱ期临床研究正在开展中，2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）报道的27 例患者的疗效评估数据显示出初步的抗肿瘤效果，ORR 为81.5%，DCR 为100%[22]。

在安全性方面，本研究中患者的安罗替尼不良反应多为1～2 级反应，大部分患者经处理后，不良反应可恢复或改善。综上所述，本研究的数据分析结果与ALTER0703 研究结果相一致，安罗替尼后线治疗晚期结直肠癌为患者带来显著PFS 获益，显著提升DCR，安全性良好，可以为三线以上晚期结直肠癌治疗提供新思路。但样本量较少，对于RAS/BRAF 野生型人群的临床获益分析尚无法提供足够的信息，其获益趋势还有待大样本的进一步研究。