袁潇，孙美珍

（1.山西医科大学，山西 太原030001；2.山西医科大学第一医院 神经内科，山西 太原030001）

发作性睡病是罕见的神经系统疾病，是与快速眼动期（rapid eye movement, REM）相关的睡眠异常，即在觉醒时突然进入REM 期，导致睡眠发作[1]。通常以过度嗜睡和猝倒作为主要临床表现，其他不典型症状包括入睡前幻觉、睡眠瘫痪、体重增加、焦虑抑郁状态及认知注意力下降等[2]。这种疾病常累及儿童和青少年，传统认为其患病率较低，欧洲患病率仅为0.02%～0.05%[3-4]。但在2010年其发病率显著增多，是其他年份的3～4 倍。相关研究发现这可能与2009年冬季H1N1 流感大流行及接种含有AS03 佐剂的H1N1 疫苗有关[5-6]。

癫痫是神经系统常见疾病之一，全球约有6500 万患者[7]，且发作类型复杂多样，当发作性睡病与癫痫共病时，临床表现极易混淆，从而增加误诊率。因此，本文通过总结发作性睡病的临床特征及与癫痫共患病的病例特点，旨在提高临床医师对发作性睡病及与癫痫共患病的认识，减少对该病的误诊率，改善患者的预后及生活质量。

1 发作性睡病的历史演变

从19 世纪晚期开始，发作性睡病被认为是一种区别于癫痫的特殊综合征，主要表现为发作性的日间嗜睡和猝倒发作，其通常是由积极情绪（大笑或开玩笑）诱发的突发性肌无力[8]。1877年WESTPHAL[9]报道了第一例发作性睡病患者，该患者是在植物园看猴子玩耍做鬼脸时突然猝倒，随后出现睡眠瘫痪、生动的梦境、入睡前幻觉、夜间睡眠紊乱和体重增加等临床表现。1998年之后，随着学者们发现了下丘脑分泌素（Hcrt），极大地推动了该病深入的研究[10]。并在2002年MIGNOT 等[11]证实猝倒发作与脑脊液中Hcrt 缺乏密切相关。

2 发作性睡病的流行病学资料

2.1 患病率

发作性睡病属少见疾病，不同国家及种族患病率不同，既往研究报道最低患病率是在以色列犹太人种（0.00023%）[12]，最高患病率在日本（0.16%～0.18%）[13]。而中国患病率约为0.034%[14]，美国和欧洲为0.02%～0.06%[15]。

2.2 发病率

发作性睡病在不同年龄阶段的发病率不同，以儿童及青少年为主，5 岁以下儿童发作性睡病的发病比例为每年0.13/10 万，5～19 岁为每年0.83/10 万[16]。2010年中国及一些北欧国家发作性睡病的发病率有显著上升，中国2010年新发病例数约为历年的3 倍[17]，北欧国家增加6～9 倍[3]。经研究发现发病率的升高与2009年冬季pH1N1 流感及AS03 流感疫苗接种有关，由于不同的流感疫苗含有的免疫增强剂成分不同，其某种免疫增强剂会与人类Hcrt 受体发生免疫反应，导致发作性睡病在2010年发病率有显著上升[18]。

2.3 性别

性别对发作性睡病患病的影响是存在争议的。大多数研究提示男性患病率显著高于女性，有研究报道男性患者甚至达63.36%[17]，而KIM 等[19]的一项横断面研究表明女性患病率为51.4%，稍高于男性48.6%。

2.4年龄

任何年龄都可发病，通常以儿童及青少年为主。根据回顾性研究表明，发作性睡病有2 个发病高峰，即第1 高峰为15 岁，第2 高峰为36 岁[16]。2002年OKUN 等[20]报道在美国不同的种族中，发作性睡病的平均发病年龄为19.2 岁。然而在2010年发作性睡病的发病平均年龄较其他年份偏小，有报道表明为（8.62±3.80）岁[21]。WON 等[22]分析这可能由于2009年pH1N1 流感大流行诱发患儿起病，并强调了环境因素在起病中的重要作用。

2.5 发病到诊断时间

FRAUSCHER 等[23]报道发作性睡病从发病到确诊时间平均需要6.5年（0～39年）。而猝倒发作并没有缩短诊断所需要的时间，这可能是由于发作性睡病仍然没有得到临床医师的充分认识[24]。

3 发作性睡病的临床表现

发作性睡病典型的临床表现包括白天过度嗜睡、猝倒发作、睡眠瘫痪、入睡前幻觉及夜间睡眠紊乱等症状，据报道儿童和青少年患者以嗜睡为主，而中老年患者则多表现为猝倒发作。此外，发作性睡病不典型的临床特征还包括进食增多、增加、性早熟、代谢综合征、情绪性格改变以及认知注意力下降等[25]。

4 发作性睡病的发病机制

Hcrt 是由下丘脑外侧穹窿旁区产生，具有兴奋性神经递质特性，能促进人和动物的清醒和活动[26]。发作性睡病Ⅰ型的发病是由于90%以上Hcrt神经元凋亡，从而出现猝倒发作及白天嗜睡等典型的临床表现[27]。现有证据表明，多基因易感性、环境因素和免疫反应共同参与发病机制[28-30]。

5 发作性睡病的诊断

5.1 发作性睡病的诊断

发作性睡病的诊断除满足典型的临床表现即白天难以遏制的睡眠发作持续至少3 个月外，还需要借助多导睡眠图监测结果的支持，包括多次小睡潜伏期试验（MSLT）检查平均睡眠潜伏期≤8 min，且出现≥2 次睡眠始发的快速眼动期睡眠现象（SOREMPs）。伴猝倒型发作性睡病的确诊标准为免疫反应法检测脑脊液中Hcrt-1 浓度≤110 pg/mL 或小于正常参考值的1/3[1]。

5.2 发作性睡病的误诊

发作性睡病最初发病时易被误诊为癫痫、脑病和精神疾病等，其原因主要包括发作性睡病临床表现的多样化、起病隐匿、早期症状不典型及患者和临床医师对该病的认识不足等。因此对于白天过度嗜睡原因不明的患儿，应详细询问病史，把握疾病的特点，必要时行多导睡眠监测及视频脑电图等相关电生理检查，以减少误诊[4,24]。

5.3 发作性睡病与癫痫共患病

DOREULEE 等[31]进一步用体外电生理实验证实Hcrt 具有抗癫痫的作用，通过记录海马区兴奋性突触后电位持续的时间及振幅来研究Hcrt 对海马区自发性癫痫样放电的影响，最终结果表明Hcrt 功能改变可能导致发作性睡病Ⅰ型患者癫痫易感性增加，从而可能出现两者共病。不同病例报道中两者共患病的病例特点总结见表1。

表1 发作性睡病与癫痫共患病的病例特点

6 发作性睡病的治疗

发作性睡病的总体治疗目标为减少白天过度睡眠，控制猝倒发作，改善夜间睡眠[1]。主要治疗方法包括心理治疗和药物治疗。虽然心理治疗缺乏循证研究证据，但临床经验提示，心理治疗与药物治疗同等重要，值得推荐[37]。发作性睡病的药物治疗主要包括中枢兴奋剂和抗抑郁药物，分别针对改善日间嗜睡和控制猝倒发作症状。

6.1 中枢兴奋剂

主要改善日间过度嗜睡，常用药物有：①莫达非尼：为治疗发作性睡病的一线用药，是治疗日间嗜睡的首选药物。通过增加细胞外多巴胺的浓度，从而促进觉醒，改善患者嗜睡症状，但确切机制不明[38]。②苯丙胺类精神兴奋剂：主要包括哌甲酯和安非他明。其作用机制为通过阻断多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取，提高突触前膜多巴胺和去甲肾上腺素水平，增强中枢-皮质-边缘系统D1、D2 受体活性，从而促进觉醒[39]。其中哌甲酯为治疗发作性睡病的次选用药，可以改善大部分发作性睡病患者的嗜睡症状，而安非他明依赖性较高，临床使用推荐级别（Ⅲ级）低于哌甲酯（Ⅱ级）[1]。

6.2 抗抑郁剂

用于控制猝倒发作，常用药物有文拉法辛、氟西汀等[40]。文拉法辛为选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂，氟西汀属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。抗抑郁剂是目前临床上控制猝倒发作、入睡幻觉和睡眠麻痹的有效药物之一，其中文拉法辛还可抑制去甲肾上腺素的再摄取，有促醒效果[41]。

6.3 γ-羟丁酸钠

大量随机双盲对对照研究证实γ-羟丁酸钠能改善发作性睡病的所有出现的症状，对于猝倒、日间嗜睡、夜间睡眠障碍均有确切疗效[42]。γ-羟丁酸钠是γ-氨基乙酸和γ-羟丁酸受体激动剂，具体药理机制尚不明确。γ-羟丁酸钠是目前发作性睡病的一线治疗药物，能有效改善睡眠结构、减少日间过度嗜睡及控制猝倒发作[43]。

7 发作性睡病的预后

本病多数是持续终生，一部分患者也可随年龄增长逐渐减轻[1]。

7.1 对发育的影响

发作性睡病虽然对寿命无明显影响，但疾病贯穿求学期和性格成型期，对患儿的影响十分严重，因此，尽早诊断与治疗疾病，及早帮助患者恢复日常生活和执行社会功能十分重要。

7.2 对生活质量的影响

尽管发作性睡病的发病率较低，但与日常功能受损密切相关，并造成大量社会经济负担，包括医疗费用的增加、与工作有关或交通事故的风险增加以及生活质量下降等[10]。

综上所述，发作性睡病是一种终身的疾病，其发作形式多样，易于造成误诊。但是发作性睡病与癫痫共患病的发病机制，甚至疾病的进展及转归都需进一步的研究考证。