李 婷，徐 宇，贾东东，廖智超，孙 伟，吴海啸，任志午，赵 军，邢汝维，滕 胜，杨 蕴，陈 勇#，李 涛，杨吉龙#

1.天津医科大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科，国家恶性肿瘤临床医学研究中心，天津 300060；

2.天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，天津市肿瘤分子流行病重点实验室，天津 300060；

3.复旦大学附属肿瘤医院骨与软组织外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032；

4.中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）骨与软组织肿瘤科，浙江 杭州 310022

目前，许多癌症的发病率已经开始下降，但恶性黑色素瘤（malignant melanoma）的发病率在许多欧洲国家仍在以每年3% ～ 7%的速度增长［1］。最新数据显示，2021年在美国，约有106 110人被诊断为恶性黑色素瘤，约有7 180人死于恶性黑色素瘤［1］。在中国，恶性黑色素瘤作为一种罕见的恶性肿瘤，近年来的发病率和死亡率不断上升，目前已引起广泛关注［2-3］。

对于可手术切除的Ⅲ期恶性黑色素瘤，手术治疗是关键一步，但术后的辅助治疗也是必不可少的。术后常规使用大剂量干扰素（interferon，IFN）α-2b，其复发风险大于60%［4］，5年生存率仅为38%［5］。此外，虽然大剂量IFNα-2b可以延长患者的无复发生存时间（recurrencefree survival，RFS），但其对总生存期（overall survival，OS）是否有影响尚未被证实［6］。近十年来，随着抗程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）治疗、靶向治疗等新型治疗药物的出现，Ⅲ期恶性黑色素瘤患者术后的辅助治疗策略发生了巨大变化［7-9］。

作为一种高免疫原性肿瘤，免疫治疗在恶性黑色素瘤的辅助治疗中起着至关重要的作用［8］。Pembrolizumab作为首个获批应用于恶性黑色素瘤临床试验的PD-1抗体，在EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054研究中显著延长了患者的生存期［8］。在对患者平均3.05年的随访中，与安慰剂相比，pembrolizumab显著延长了总体人群的RFS（63.7%vs44.1%）［8］。因此，高风险的Ⅲ期恶性黑色素瘤患者使用pembrolizumab作为术后辅助治疗可能会产生持久的临床获益［8］。

BRAF是恶性黑色素瘤中最重要的突变基因［10］，它是由Ikawa等［11］于1988年在Ewing’s肉瘤NIH 3T3细胞中首次发现并克隆证实的。BRAFV600E作为BRAF最常见的突变位点，对临床治疗决策至关重要［7］。无论是单独使用BRAFV600抑制剂，还是联合使用MEK抑制剂［9，12-13］，都在恶性黑色素瘤临床试验中显示出了强大的抗肿瘤作用。

虽然抗PD-1治疗或vemurafenib均可延长Ⅲ期恶性黑色素瘤患者术后的RFS，但上述数据来自高加索人群，并且更多的是皮肤型黑色素瘤患者的数据。对于肢端型恶性黑色素瘤，2021年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）的一项研究表明，非高加索人对抗PD-1治疗的效果明显比高加索人差［14］。

对于中国的恶性黑色素瘤患者，肢端型是更常见的组织类型，但我们仍缺乏来自临床试验和真实世界的辅助治疗的数据。中国的真实世界研究［15-16］结果显示，pembrolizumab与IFNα-2b相比，并未在Ⅲ期恶性黑色素瘤术后辅助治疗患者的RFS方面显示出明显的优势。

因此，本研究收集了来自中国的3所癌症中心的Ⅲ期恶性黑色素瘤患者术后辅助抗PD-1治疗的真实世界数据，回顾性分析了接受抗PD-1治疗的Ⅲ期恶性黑色素瘤患者术后的RFS。旨在揭示辅助抗PD-1治疗对中国恶性黑色素瘤患者的有效性，并与vemurafenib治疗进行初步对比分析。

1 资料和方法

1.1 患者信息

本研究共纳入150例患者（图1）。这些患者都为Ⅲ期恶性黑色素瘤术后患者，并且都在2018年8月30日—2020年8月30日接受了抗PD-1治疗或vemurafenib治疗，末次随访时间为2021年5月，中位随访时间为13个月。

150例患者中，78例来自复旦大学附属肿瘤医院，34例来自浙江省肿瘤医院，38例来自天津医科大学肿瘤医院。排除3例接受抗PD-1联合vemurafenib治疗的患者，共有110例使用抗PD-1作为辅助治疗（患者使用pembrolizumab或toripalimab治疗）的患者，34例使用vemurafenib作为辅助治疗的患者。

在110例接受抗PD-1治疗的患者中，排除3例仅接受了1个周期治疗的患者，9例Ⅳ期术后辅助治疗患者，8例黏膜黑色素瘤患者，剩余90例临床资料充足的患者被纳入最终数据分析中。其中皮肤型恶性黑色素瘤患者23例，肢端型恶性黑色素瘤患者60例，来源不明的恶性黑色素瘤患者7 例。

对于BRAFV600突变阳性的ⅢC期恶性黑色素瘤患者，虽然在BRIM-8研究中没有发现单独使用vemurafenib可以延长患者的无病生存期（disease-free survival，DFS）［12］，但由于dabrafenib联合trametinib（D + T）在中国获批较晚［17］，仍然有大部分BRAFV600突变阳性的ⅢC、ⅢD期的恶性黑色素瘤患者接受了vemurafenib治疗。而且截止到随访结束的日期，国内使用D + T联合治疗的人数较少、疗程短，因此本研究并未将D+T联合治疗纳入分析。在34例接受vemurafenib治疗的患者中，排除了4例后期接受了D+T治疗的患者，剩下30例患者有足够的临床信息被纳入最终分析中。其中皮肤型恶性黑色素瘤患者24例，肢端型恶性黑色素瘤患者2例，来源不明的恶性黑色素瘤患者4 例。

图1 患者选择流程图Fig.1 The flow charts of patient selection

1.2 道德声明

本研究的所有程序都符合《赫尔辛基宣言》。所有涉及人类参与者的研究过程都得到了天津医科大学肿瘤医院伦理委员会的批准（批准编号为Ek2022093）。所有患者在入院时均签署了完整的书面知情同意书；同意书写明患者的信息和检查检验结果等可以用于科学研究，而不会损害患者的隐私。

1.3 治疗方法

免疫治疗采用pembrolizumab或toripalimab。Pembrolizumab每3周静脉注射1次，剂量为3 mg/kg，toripalimab每2周静脉注射1次，剂量为240 mg/次。Vemurafenib 960 mg，口服，每日2次，发生药物相关不良事件时，将剂量减少至720 mg/d或480 mg/d，当患者完全不耐受时，停止用药。所有纳入分析的患者用药时间均在2个月以上。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0进行Kaplan-Meier生存分析。采用GraphPad Prism 6进行一般统计分析和作图。所有统计分析均为双侧分析。生存分析采用Kaplan-Meier方法，并用log-rank检验对生存曲线组间进行单因素分析。所有数据均计算风险比（hazard ratio，HR）以及95%置信区间（confidence interval，CI）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者临床特征

在150例接受辅助治疗的Ⅲ期恶性黑色素瘤患者中，有120例患者有足够的临床资料纳入最终分析（图1），患者的临床特征基线见表1。

在全部研究对象中，男性52例，女性68例，平均年龄55.88岁（28 ～ 79岁）。其中肢端型恶性黑色素瘤患者84例，皮肤型恶性黑色素瘤患者25例，来源不明的恶性黑色素瘤患者11例。根据美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期标准，所有患者均被诊断为Ⅲ期恶性黑色素瘤。其中ⅢA期6例，ⅢB期20例，ⅢC期74例，ⅢD期20例。21例未进行BRAFV600E基因检测，61例为BRAFV600E野生型，38例为BRAFV600E突变型。

表1 来自中国3所癌症中心的接受抗PD-1治疗或vemurafenib作为术后辅助治疗的Ⅲ期恶性黑色素瘤患者的临床特征Tab.1 Clinical characteristics of stage Ⅲ malignant melanoma from three clinical centers received anti-PD-1 therapy or vemurafenib as adjuvant treatment after surgery(n)

接受抗PD-1治疗的90例患者中，男性36例，女性54例，平均年龄57.77岁（29 ～ 79岁），其中皮肤型恶性黑色素瘤患者23例，肢端型恶性黑色素瘤患者60例，来源不明恶性黑色素瘤患者7例。其中21例未进行BRAFV600E基因检测，61例为BRAFV600E野生型，8例为BRAFV600E突变型。

接受vemurafenib治疗的30例BRAFV600E突变阳性患者中，男性16例，女性14例，平均年龄50.23岁（28 ～ 72岁）；其中皮肤型恶性黑色素瘤患者24例，肢端型恶性黑色素瘤患者2例，来源不明的恶性黑色素瘤患者4例。

2.2 辅助性抗PD-1治疗和辅助性vemurafenib治疗的RFS

截至末次随访时间，中位随访时间为13个月。在全部研究对象中，辅助治疗的中位RFS（median-RFS，mRFS）为18个月（95% CI：14 ～ 20个月），12个月RFS率为67.7%（95% CI：59.2%～76.2%），24个月RFS率为39.5%（95%CI：35.0% ～ 44.0%，图2A）。在90例接受抗PD-1治疗的患者中，mRFS为16个月（95% CI：14 ～ 18个月），12个月RFS率为69.5%（95% CI：64.6% ～ 74.4%），24个月RFS率为45.8%（95%CI：40.5% ～ 51.1%，图2B）。在使用vemurafenib治疗的30例患者中，mRFS为18个月（95% CI：10 ～ 21个月），12个月RFS率为62.8%（95% CI：54.0%～71.6%），24个月RFS率为35.9%（95%CI：27.1% ～ 44.7%，图2C）。但是，辅助抗PD-1治疗对比辅助vemurafenib治疗的RFS差异无统计学意义（P= 0.811，HR = 0.889，95% CI：0.447 ～ 1.656，图2D）。

在90例接受抗PD-1治疗的患者中，8例为BRAFV600E突变阳性，61例为BRAFV600E野生型，有21例未进行BRAFV600E突变基因检测；分析结果表明，BRAFV600E的突变似乎不影响抗PD-1治疗的RFS（P=0.839，HR=0.554，95% CI：0.119 ～ 2.562，图2E）。8例BRAFV600E突变阳性但接受抗PD-1治疗的患者和30例BRAFV600E突变阳性接受vemurafenib治疗的患者中，接受vemurafenib治疗患者的R F S 并没有显示出明显优势（P=0.563，HR=1.765，95% CI：0.355 ～ 8.790，图2F）。也就是说，本研究所纳入的BRAFV600E突变阳性的Ⅲ期恶性黑色素瘤患者，术后辅助治疗可以选择抗PD-1治疗或vemurafenib。

在这90例接受抗PD-1治疗的患者中，23例皮肤型恶性黑色素瘤患者获益最佳，其次是61例肢端型恶性黑色素瘤患者，7例来源不明的患者效果最差，但差异无统计学意义（P= 0.282，HR = 0.483，95% CI：0.223 ～ 1.043，图3A）。然而，在接受靶向治疗的30例患者中，组织类型的差异并不影响其治疗效果（P= 0.919，HR = 0.569，95% CI：0.121 ～ 2.689，图3B）。

图2 Ⅲ期黑色素瘤患者辅助治疗总体人群分析结果Fig.2 Results of the analysis in the overall population of adjuvant therapy in patients with stage Ⅲ postoperative melanoma.

2.3 皮肤和肢端型恶性黑色素瘤患者辅助抗PD-1治疗和vemurafenib治疗的RFS

由于来源不明的恶性黑色素瘤患者的例数较少，我们在以下分析中剔除了抗PD-1治疗组的7例和vemurafenib治疗组的4例来源不明的恶性黑色素瘤患者。

83例接受抗PD-1治疗的皮肤型及肢端型恶性黑色素瘤患者的mRFS为18个月（95% CI：13.82 ～ 22.45个月），26例接受vemurafenib治疗的皮肤型及肢端型恶性黑色素瘤患者的mRFS为18个月（95% CI：13 ～ 23个月），12个月RFS率分别为70.1%（95% CI：61.5% ～ 78.7%）和65.6% （95% CI：56.7% ～ 74.5%）；24个月RFS率分别为47.5%（95% CI：38.1% ～ 56.9%）及35.8%（95% CI：26.8% ～ 44.8%）。同样，使用抗PD-1治疗对比vemurafenib治疗，其RFS差异亦无统计学意义（P= 0.851，HR = 0.94，95% CI：0.478 ～ 1.848）。

在83例接受抗PD-1治疗皮肤型和肢端型恶性黑色素瘤患者中，7例为BRAFV600E突变阳性患者，55例为BRAFV600E野生型患者，21例患者未进行BRAFV600E基因检测；我们的数据显示，BRAFV600E的突变似乎并不影响患者免疫治疗的RFS（P= 0.844，HR = 0.569，95% CI：0.766 ～ 0.922）。同样，对于BRAFV600E突变阳性患者，接受抗PD-1治疗对比接受vemurafenib治疗，他们的RFS差异无统计学意义（P= 0.598，HR = 0.605, 95% CI：0.114 ～ 3.203）。此外，根据美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期标准，虽然患者分期越早，抗PD-1治疗效果越好，但差异无统计学意义（图4A ～ 4C）。

2.4 皮肤型恶性黑色素瘤使用抗PD-1辅助治疗和vemurafenib辅助治疗的效果

在非高加索人群中，抗PD-1治疗在皮肤黑色素瘤患者中似乎比肢端型恶性黑色素瘤患者更有效［18］。对于晚期非肢端型恶性黑色素瘤，2021年ASCO的一项研究表明，非高加索人对抗PD-1治疗的免疫应答明显比高加索人更差［14］，在我们的分析中也得到了类似的结果（图3A）。在我们的研究中，23例接受抗PD-1治疗的皮肤型恶性黑色素瘤患者的mRFS时间未达到，12个月RFS率为89.4%（95% CI：76.2% ～ 103.0%）。24例接受vemurafenib治疗的皮肤型恶性黑色素瘤患者的mRFS为18个月（95% CI：13 ～ 22个月），12和24个月RFS率分别为67.2%（95% CI：53.1% ～ 76.8%）和32.3%（95% CI：22.8% ～ 41.8%）。同样，在本研究中，对于Ⅲ期皮肤型恶性黑色素瘤患者，使用抗PD-1治疗对比vemurafenib治疗，患者的RFS差异无统计学意义（P= 0.308，HR = 0.592，95% CI：0.220 ～ 1.592，图5A）。

在23例接受抗PD-1治疗的皮肤型恶性黑色素瘤患者中，5例为BRAFV600E突变阳性患者，13例为BRAFV600E突变野生型患者，5例患者未进行BRAFV600E基因检测。分析结果显示，存在或不存在BRAFV600E的突变似乎并不影响抗PD-1治疗的RFS（P= 0.506，HR = 0.259，95% CI：0.008 ～ 7.730，图5B）。

图3 不同组织类型恶性黑色素瘤的RFSFig.3 RFS for malignant melanoma of different tissue types

图4 不同分期的皮肤型和肢端型恶性黑色素瘤的RFSFig.4 RFS in cutaneous and acral malignant melanoma patients at different stages

此外，与24例接受vemurafenib治疗的皮肤型黑色素瘤患者相比，5例接受抗PD-1治疗的BRAFV600E突变阳性患者并也未获得更长的RFS（P= 0.927，HR = 0.912, 95% CI：0.127 ～ 6.547，图5C）。

2.5 肢端型恶性黑色素瘤使用抗PD-1辅助治疗和vemurafenib辅助治疗的效果

肢端型恶性黑色素瘤在亚洲人群中很常见，主要发生在防晒区域，如手掌、脚趾、脚跟和手指。由于肢端黑色素瘤的BRAF突变率仅为15.5%［19］，所以绝大多数肢端型恶性黑色素瘤患者的辅助治疗是以抗PD-1治疗为主。

在60例接受抗PD-1治疗的肢端型恶性黑色素瘤患者中，其mRFS时间为15个月（95% CI：12 ～ 18个月），12和24个月RFS率分别为63.8%（95% CI：51.6% ～ 76.0%）和42.4%（95%CI：29.9% ～ 54.9%）。由于肢端恶性黑色素瘤BRAFV600E突变率较低，在我们的研究中，只有2例肢端型恶性黑色素瘤患者接受了vemurafenib治疗，今后仍需再次扩大病例数对我们的发现进行验证。与之前的结果相似，在Ⅲ期肢端型恶性黑色素瘤患者中，60例接受抗PD-1治疗的患者和2例接受vemurafenib治疗的患者之间的RFS差异无统计学意义（P= 0.872，HR = 1.043,95% CI：0.147 ～ 7.369，图5D）。在60例接受抗PD-1治疗的肢端型恶性黑色素瘤患者中，有2例患者的BRAFV600E突变阳性，42例为BRAFV600E野生型，16例未进行BRAFV600E基因检测；结果显示，BRAFV600E突变与否似乎并不影响患者的RFS （P= 0.653，HR = 1.015，95% CI：0.437 ～ 2.360，图5E）。

图5 皮肤型/肢端型黑色素瘤III期患者辅助治疗结果分析Fig.5 Results of the analysis of adjuvant therapy in cutaneous/acral melanoma patients with stage Ⅲ post-operative melanoma

此外，对于BRAFV600E突变阳性患者，接受抗PD-1或vemurafenib治疗的RFS差异无统计学意义（P= 0.480，图5F）。然而，在本研究中，由于接受靶向治疗的肢端型恶性黑色素瘤患者数量较少，我们仍需要扩大样本量来验证这一结 果。

2.6 辅助抗PD-1治疗或vemurafenib治疗的RFS在中国真实世界中与非中国临床试验报道的结果有差异

对于晚期非肢端型的皮肤型恶性黑色素瘤，2021年ASCO研究表明，高加索人对于抗PD-1治疗的应答率显著优于非高加索人［14］。在KEYNOTE 054研究中，患者12个月RFS率为75.4%［8］。在我们研究的整体人群中，抗PD-1治疗的12个月RFS率为69.1%，肢端型恶性黑色素瘤患者的RFS率仅为63.6%，而皮肤型恶性黑色素瘤患者的RFS率可达到85.5% （图6A）。结果提示抗PD-1治疗皮肤型恶性黑色素瘤的效果优于肢端型恶性黑色素瘤，这也与之前的研究报道相一致［18］。但是，在24个月时，整体人群的RFS率仅为39.9%，远低于KEYNOTE 054研究中的68.3%（图6B）［8］。真实世界中免疫治疗远期疗效较临床试验中报道的差距较大。

对于靶向治疗，在总共30例患者中，12个月RFS率为62.8%（图6C）。最新的BRIM-8和COMBI-AD临床试验中，患者12个月RFS率分别为84.0%和88.0%（图6C）［9，12］。在我们的研究中，患者24个月的RFS率为35.9%（图6D）。然而，在BRIM-8和COMBI-AD中，这一数值分别为72.2%和67.0%（图6D）［9］。真实世界中免疫治疗和靶向治疗的远期疗效较临床试验中报道的差距较大。

图6 抗PD-1治疗与vemurafenib在中国现实与临床试验中的RFS比较Fig.6 Comparison of the RFS of anti-PD-1 therapy and vemurafenib between Chinese real-world and clinical trial

3 讨 论

恶性黑色素瘤的辅助治疗主要包括大剂量IFNα-2b治疗、抗PD-1治疗、单独使用BRAFV600E抑制剂或与MEK抑制剂联合使用。而对于中国患者，虽然大剂量IFNα-2b可以使患者获益，但本课题组另一项研究［15］表明，大剂量IFNα-2b的治疗效果与pembrolizumab相当。如果患者在使用抗PD-1之前已经使用过IFNα-2b治疗，将会提高这些患者抗PD-1治疗的效果［16］。遗憾的是，大剂量IFNα-2b目前已停产。对于抗PD-1治疗和靶向治疗在中国真实世界患者中的疗效，同一研究中抗PD-1治疗和vemurafenib治疗的效果，BRAFV600E突变是否影响抗PD-1治疗的效果，对BRAFV600E突变阳性患者辅助治疗是使用抗PD-1治疗还是vemurafenib等一系列问题尚未解 决。

本文对来自中国的3所癌症中心的Ⅲ期恶性黑色素瘤患者术后的资料进行了回顾性分析，我们发现抗PD-1治疗可以延长中国Ⅲ期恶性黑色素瘤患者术后的RFS；在我们的研究中，抗PD-1治疗与vemurafenib治疗相比，其治疗效果未见明显差异。基因突变的存在与否似乎不影响抗PD-1治疗的效果；在BRAFV600E突变阳性的恶性黑色素瘤患者中，使用抗PD-1或vemurafenib作为辅助治疗药物，其治疗效果差异也无统计学意义；并且分别在肢端型恶性黑色素瘤和皮肤型恶性黑色素瘤中进行分层分析也得到类似的结果。

在免疫治疗方面，众多临床试验结果显示抗PD-1治疗可以使恶性黑色素瘤患者获益，但对于中国恶性黑色素瘤患者，抗PD-1治疗在2018年才被国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration，CFDA，现NMPA）批准使用［20-22］。本研究中恶性黑色素瘤患者12个月RFS率与KEYNOTE 054研究基本一致，但在24个月时，中国真实世界黑色素瘤患者的RFS率远低于KEYNOTE 054研究［8］。之前的研究［14］也表明，对于晚期非肢端的皮肤型恶性黑色素瘤患者，抗PD-1治疗的应答率在高加索人中明显优于非高加索人。因此，对于中国Ⅲ期恶性黑色素瘤术后患者，辅助抗PD-1治疗可以在短期内延长患者的RFS，但从长期来看，效果远不如临床试验。

在靶向治疗方面，BRAFV600抑制剂vemurafenib 2017年7月29日在中国首次被CFDA（NMPA）批准应用［17］。2020年，D+T（D + T）获批应用于恶性黑色素瘤的辅助治疗［17］。由于D + T联合治疗在国内审批较晚、随访结束日期使用的患者数较少、使用时间较短，故暂未纳入我们本次的分析中，在后续的研究中我们将继续关注。通过对比本研究结果，vemurafenib在真实世界中的12个月RFS率与BRIM-8和COMBI-AD的临床试验结果差距不大。但是到了24个月时，真实世界的结果不如临床试验。

与欧洲和美国相比，中国恶性黑色素瘤患者的RFS较短，尤其是24个月RFS率。我们推测这一现象的发生可能是由于本研究纳入的患者分期较晚（ⅢC期和ⅢD期患者的比例约为77.06%）。但主要原因应该是患者的遗传背景不同，导致了治疗效果的差异，其中的遗传分子差异有待进一步研究。

作为中国关于抗PD-1治疗和vemurafenib治疗用于已切除的Ⅲ期恶性黑色素瘤患者的真实世界数据研究，由于存在的混杂因素较多，本研究仍然存在一些局限性：① 由于药物批准使用的时间限制，导致纳入病例少，随访时间短，且患者使用的抗PD-1治疗药物不同；在后续研究中，我们将继续扩大样本量，延长随访周期，并根据患者使用的抗PD-1药物的不同对结果进行分层分析。② 在基因组水平上，由于本研究为回顾性研究，缺乏部分患者的组织样本，无法获取和分析肿瘤微环境、免疫微环境、遗传因素等相关指标。③不同的化疗方案及放疗也会对抗PD-1治疗的效果产生影响，但这也是我们正在进行的另一项研究的一部分，因此没有被纳入本研究。④ 没有开展多因素分析，只是进行组间生存率比较和单因素分析。

综上所述，作为国内关于辅助抗PD-1在已切除Ⅲ期恶性黑色素瘤患者中的真实世界数据研究，结果显示，辅助抗PD-1治疗与vemurafenib治疗效果似乎无显著差异。此外，无论BRAFV600E是否突变，抗PD-1辅助治疗的效果未显示明显不同，但是本研究纳入BRAFV600E突变患者较少，仍需要扩大样本量去再次验证我们的发现。我们的数据为中国临床医师对切除Ⅲ期黑色素瘤患者特别是BRAFV600E突变阳性患者的辅助治疗方法的选择初步指出了方向。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。