何 山，高仕奇，何欣悦，刘 鹏，金 晔，李相言，朱以诚,3，陈丽萌,4，朱卫国,5，张抒扬

中国医学科学院北京协和医院 1心内科 2疑难重症及罕见病国家重点实验室3神经科 4肾内科 5全科医学科(普通内科)， 北京 100730

罕见病指在某个特定区域内患病人数相对较少的疾病。目前全球已知的罕见病超过7000种，约占人类疾病总数的10%，其中80%为遗传性疾病，但已有批准治疗药物或方案的病种不足10%。根据美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)的测算，全球罕见病患者已超过2.5亿。爱尔兰2020年一项流行病学调查显示，58.6%的14岁及以下死亡儿童患有罕见病，是儿童死亡的主要原因[1]。罕见病标准的建立始于1983年美国的《孤儿药法案》，国外已有相应受到认可的罕见病界定标准。2018年5月，我国五部委联合发布的《第一批罕见病目录》成为目前国内罕见病的主要界定标准，共收录121种疾病[2]。为探索建立罕见病用药保障机制，我国已于2019年2月成立全国罕见病诊疗协作网，用于开展病例信息直报工作，该平台涵盖了324家医院，希望通过区域协作和远程支持，提高罕见病综合诊疗能力。虽然近年来，国家通过出台保障政策、进口特效药、开展流行病学调查等手段，不断推进罕见病领域发展，但我国罕见病目录覆盖范围尚有限，可用药物少且价格昂贵，罕见病登记注册体系尚未成熟，与发达国家仍存在较大差距。本文对2020—2021年我国罕见病相关新政策、新获批与纳入医保的罕见病用药、罕见病流行病学调查、罕见病登记注册平台等进行概述。

1 我国罕见病相关新政策

2020年3月，《中共中央国务院关于深化医疗保障制度改革的意见》[3]明确提出要“探索罕见病用药保障机制”，预示我国已将提高罕见病患者用药保障作为重要改革目标。2020年9月29日，科技部发布《科技部关于批准建设疑难重症及罕见病国家重点实验室的通知》[4]，表示为加强疑难重症及罕见病科学研究，服务人民生命健康，批准建立疑难重症及罕见病国家重点实验室，依托单位为北京协和医院。国家重点实验室是国家组织开展基础研究和应用基础研究、聚集和培养优秀科技人才、开展高水平学术交流、具备先进科研装备的重要科技创新基地，是国家创新体系的重要组成部分，罕见病纳入国家重点实验室行列，将为我国罕见病诊治及药物研发提供有效平台。2020年11月，国家卫生健康委医政医管局委托北京协和医院筹建国家级罕见病质控中心，筹建期至2022年12月。该中心成立后将聚焦罕见病诊疗规范与质控工作，提高罕见病服务水平。

2020年12月，国务院关税税则委员会发布公告，自2021年1月1日起，对第二批抗癌药和罕见病药品原料、特殊患儿所需食品等实行零关税[5]。这一举措将有效降低罕见病药物研发及生产成本，推动国内罕见病相关制药业发展，拓宽国内市场，从根本上减轻患者经济负担。

2020年各地医保部门也针对罕见病治疗出台了一系列惠及患者的政策：北京市医保局将肺动脉高压靶向治疗、C型尼曼匹克病等罕见病纳入医保门诊特殊疾病范围[6]；山东省医保局将戈谢病、庞贝氏病和法布雷病3种罕见病必需的特殊疗效药物纳入大病保险[7]；河北省医保局将肺动脉高压纳入医保门诊特殊疾病管理范围[8]，将戈谢病、庞贝氏病特效药纳入大病保险；内蒙古自治区将血友病、多发性硬化症、特发性肺动脉高压3种罕见病纳入重特大疾病慈善医疗救助病种，并提高相关救助额度[9]。

2 我国罕见病相关临床用药

2.1 14种罕见病药物纳入医保新增目录

在国家医疗保障局、人力资源和社会保障部印发的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》[10- 11]中，2020年和2021年各新增7种罕见病治疗药物(表1)，加之此前医保目录已覆盖的40余品类罕见病药物，目前纳入医保目录的药物已达62品类，其中甲类15种、乙类47种。针对部分全国人大代表提出的“关于将罕见病用药纳入医保目录”的建议，国家医保局发文回复称，目前符合条件的罕见病药品已全部被纳入基本医疗保险支付范围，部分远超基金和患者承受能力的特殊罕见病用药尚无法被纳入基本医保支付范围[12]。

表 1 2020—2021年中国国家医保药品目录中新增的罕见病用药[10- 11]

2.2 13种罕见病药物在国内获批上市

2020—2021年，共有13种罕见病治疗药物在国内获批上市(表2)。在以上罕见病用药中，拉那利尤单抗(达泽优)用于预防遗传性血管性水肿(hereditary angioedema, HAE)。拉那利尤单抗可通过抑制血浆激肽释放酶而阻止缓激肽的生成，减少水肿发作次数，预防喉头水肿导致的窒息，成为继达那唑之后国内第二款针对HAE的特效药物。在转甲状腺素蛋白淀粉样变性的治疗方面，两款药物获批上市，氯苯唑酸软胶囊(维万心)用于治疗成人野生型或遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病，该药物是全球唯一获批针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病的治疗药物，可减少心血管死亡及其他不良事件的发生；而氯苯唑酸葡胺软胶囊(维达全)用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病。

2.3 部分罕见病药物纳入拟优先审评品种

除已上市的药物外，部分罕见病治疗药物被纳入拟优先审评品种。2020年6月10日，中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)药品审评中心(Drug Evaluation Center，CDE)公示，拟治疗脊髓性肌萎缩症的SMN2基因剪接调节剂risdiplam口服溶液用粉末的新药上市申请将纳入优先审评。9月29日，CDE公示，2款新药纳入优先审评：其中一款为迪妥昔单抗注射液，用于治疗多种神经母细胞瘤；另一款为布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂(泽布替尼胶囊)，此次纳入优先审评的适应证为成人华氏巨球蛋白血症。10月21日，CDE网站公示，CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗注射液的两项上市申请被纳入优先审评品种，公开资料显示，达雷妥尤单抗是全球首个获批上市的靶向作用于CD38的全人源单克隆抗体，早先该药已在中国获批单药治疗多发性骨髓瘤成年患者，本次提交的是达雷妥尤单抗与来那度胺和地塞米松联合用药或与硼替佐米和地塞米松联合用药，治疗既往至少接受过一线治疗的多发性骨髓瘤成人患者。10月28日，CDE公示，布罗索尤单抗注射液3项新药上市申请拟纳入优先审评，分别对应10 g/L、20 g/L和30 g/L 3种不同规格，拟开发适应证均为肿瘤相关骨软化症。2021年1月22日，CDE公

表 2 2020—2021年中国获批上市的罕见病用药

示将注射用司妥昔单抗纳入优先审评，适应证为人类免疫缺陷病毒阴性和人类疱疹病毒8阴性的多中心卡斯特曼病成年患者，该药可通过阻断白细胞介素- 6介导的炎症通路抑制异常免疫细胞的产生。8月9日，CDE将维托拉生注射液纳入优先审评审批，适应证为肌营养蛋白的基因缺失经验证可通过 53 号外显子跳跃治疗的杜氏肌营养不良，该药为一种反义寡核苷酸药物，通过靶向肌营养不良蛋白前体mRNA发挥作用。

2.4 部分罕见病药物临床试验获得许可

2020年5月22日，CDE网站公示，抗体偶联药物belantamab mafodotin(亦称GSK2857916)在中国的临床试验申请已经获得临床默示许可，联合硼替佐米和地塞米松，用于治疗既往至少接受过一种药物治疗的多发性骨髓瘤成人患者。7月，CDE网站公示isatuximab注射液获得两项临床试验默示许可，联合来那度胺和地塞米松用于治疗高危冒烟型多发性骨髓瘤患者。 8月3日，marstacimab注射液在中国的一项临床试验注册获默示许可，用于≥12岁有或无抑制物的血友病A或血友病B患者的常规预防治疗，以防止出血发作或降低出血发作频率。该疗法靶向组织因子途径抑制剂，首次在中国获批用于临床。10月22日，肿瘤血管阻断剂HW130注射用浓溶液在中国获批用于临床，将在晚期恶性实体瘤、多发性骨髓瘤等疾病领域开展临床试验。10月26日，1类新药TDI01在中国获批用于临床，TDI01是一款全新靶点ROCK2高选择性抑制剂，对纤维化发生发展各个环节均有治疗作用，临床上拟开发适应证包括非酒精性脂肪肝和肺纤维化。同日，海曲泊帕乙醇胺在中国获批用于临床，治疗6岁及以上慢性原发免疫性血小板减少症儿童和青少年患者。10月27日，基因编辑治疗产品ET- 01在中国的临床试验申请获受理，拟开发用于治疗输血依赖型β地中海贫血。12月22日， CDE公示，长效人生长激素somapacitan注射液获得临床试验默示许可，拟用于治疗因内源性生长激素分泌不足而导致生长缓慢的儿童患者。

综上，随着国家对罕见病治疗的重视，新药审批及医保政策的倾斜，目前国内可医保覆盖的罕见病用药数目迅速增多。2020年9月18日，医保局《2020年国家医保药品目录调整通过形式审查的申报药品名单》公布[13]，罕见病共有18种药物通过形式审查，涉及13种罕见病。一项涉及194个国家和6个地区孤儿药可及性和尚未满足的需求调查[14]显示，我国虽已于近年逐步建立孤儿药制度体系，但与发达国家相比，在药物价格调控、安全性及有效性要求、研发及市场措施激励方面仍存在较大空缺。对中日韩罕见病药品价格对比显示[15]，在已录入《第一批罕见病目录》疾病的25种药品中，以购买力平价换算，国内有13种药品价格高于日韩。我国罕见病用药与日韩相比处于较高水平，在加强药物研发、扩大药物市场、增强患者对药物的可及性等方面仍需更多药物政策支持。2011—2021年，罕见病(不含肿瘤适应证)药物从1期临床试验到获得美国FDA批准上市的平均成功率为17.0%，高于整体药物的平均开发成功率(7.9%)，但部分已上市药物目前临床治疗方案和疗效有限，进一步加大对现有药物的推广和新药物的研发力度仍迫在眉睫[16]。

3 我国罕见病注册登记及流行病学研究进展

尽管我国拥有丰富的罕见病患者资源，但与发达国家相比，我国罕见病研究领域发展仍较为缓慢，其主要原因在于学术界对罕见病关注不足以及各地区患者信息未得到有效整合。为提高罕见病研究及诊治水平，我国于2016年建立了中国国家罕见病注册系统(National Rare Diseases Registry System, NRDRS)，对患者的临床数据、影像学数据、多组学数据进行登记[17]，以了解我国罕见病流行病学现状、制订人群干预策略、提高医疗保障水平，目前该系统已有超过20家全国顶尖学术机构参与，82家医疗机构参与其中。根据NRDRS罕见病临床队列研究项目第110次周报，截至2021年1月3日，已注册罕见病达166类超过60 000例，并已建立185个罕见病研究队列[18]。近年来全国各地罕见病诊疗服务及信息登记体系正不断完善，国内罕见病资源得到进一步整合。2019年10月，国家卫生健康委办公厅发函要求全国罕见病协作网成员医院建立罕见病患者登记制度[19]，自2019年11月1日起做到“发现一例，登记一例”，做好罕见病信息登记和日常管理工作。在医院罕见病诊疗信息登记体系的构建方面，部分医院已成立罕见病专项管理办公室，指派信息系统管理员和质控员，在规定时间内完成信息上报；并组建罕见病多学科团队，加强罕见病诊治全程质量管理及相关医务人员培训[20]。该模式值得在有条件的医院进行推广，同时规范罕见病诊治模式，加强登记信息的标准化建设，有效实现数据共享。

在国内罕见病流行病学调查方面，2020年首个全国范围内重症肌无力流行病学调查结果公布[21]。该研究依托国家卫生健康委医院质量监测系统数据库，共覆盖31个省市、1665个中心、59 243例患者的94 638人次住院，通过ICD- 10编码确定患者数量，研究结果显示我国重症肌无力年发病率为0.68/10万，新发病例集中于70～74岁年龄组，住院死亡率为14.69‰，主要死因为呼吸衰竭；胸腺瘤为主要合并症，发生率为25.0%；医保是最常见的支付方式，覆盖率达67.4%。

2020年6月20日，溶酶体贮积症(lysosomal storage diseases, LSDs)高危筛查项目启动。LSDs是一组溶酶体相关的遗传代谢性疾病，主要包括戈谢病、庞贝氏症、法布雷病、黏多糖贮积症Ⅰ型等。该项目在30个省免费开展针对LSDs潜在患者的干血纸片酶学检测、生物标志物检测和基因学检测帮助符合临床指征的患者得到及时且准确的初步诊断结果。罕见病误诊率高，从发病到诊断时间长，这种以社会组织牵头针对单一罕见病的筛查形式，可有效减轻患者就医负担和辗转时间，也可在一定程度上弥补不同地区医疗水平的差距，有助于实现罕见病的早诊早治。

2021年4月，我国首个软骨发育不全(achondroplasia，ACH)流行病学研究——中国软骨发育不全多中心患者登记研究ApproaCH(注册号：ChiCTR2100043970)正式启动。该研究计划建立包含500例儿童和100例成人ACH患者队列，随访期为36个月，该研究将重点关注ACH的流行病学史、并发症及患者生活质量，并将对疾病机制、诊治、预后研究提供支持。

我国罕见病患者自发病至诊断所需时间长，误诊率高，2020年一项针对我国罕见病误诊情况的横断面研究[22]共纳入2040例罕见病患者，调查结果显示患者的平均诊断时间为4.81年，超过2/3的罕见病患者经历过误诊，而罕见病信息的可及性是造成误诊的最主要相关因素。此外，加强患者教育、增强人群对罕见病的认识是减少误诊，实现罕见病早诊早治的重要手段。

4 我国罕见病社会组织及平台进展

由于特定罕见病人群小，获取信息渠道少，因此患者组织在提高疾病认知、推动罕见病立法和支持药物研发中发挥着重要作用。我国罕见病患者组织尚处于早期阶段，一项针对我国罕见病患者组织的定性研究[23]显示，在参与访谈的28个罕见病患者组织中，大多数未登记注册且缺乏资金来源，我国罕见病患者组织的主要挑战包括缺乏公众认知与财政支持，应对罕见病进行官方定义并出台孤儿药法案，以推动我国罕见病患者组织的发展。

2020年，中国罕见病信息网(http://www.raredisease. cn/)建立，该网站是非营利组织罕见病发展中心建立的资讯平台，发布和报道国内外罕见病医学、研究、组织活动、政策等信息，包括罕见病百科、罕见病患者信息登记系统和中国罕见病医疗地图三大核心数据库。此外，患者自发组织如社交网络patientslikeme，自2004年创立至今，已聚集30万罕见病患者，包括2300多种疾病，50多篇已发表的临床研究。

随着社会信息化的普及，在我国有着广泛受众群体的微信公众号成为罕见病患者的重要信息来源。2020年一项基于微信公众号的罕见病现况调查显示[24]，研究关注的30种罕见病中有16种存在相关微信公众号，主要由患者及患者组织发起，文章内容占比从高至低依次为罕见病诊疗知识、罕见病相关公益活动、非罕见病相关内容，而阅读量居前三位的是罕见病前沿资讯、公益活动及患者故事。部分医患协作工具，如“众包”诊断罕见病的平台 CrowdMed、患者上传医生分析的开放研究平台Synapse和远程患者管理及随访APP蓝鲸医生助手等，能够更好地推进患者早期诊断，避免辗转就医，同时有效推进罕见病研究进展。我国罕见病公众号已初具规模，但在疾病覆盖范围、文章内容等方面仍有待完善，需开设更加专业的公众号以增强患者教育、提供相关诊治信息。在另一项同样基于微信公众号的神经系统罕见病治疗信息质量评价中[25]，共纳入7种神经系统罕见病的28个公众号的173篇文章，其公众号运营主体主要为医疗团体，经过DISCERN量表评估，其中“差”与“极差”文章占比达86.70%，未发现“优”等级文章。大部分公众号文章未提供完整赞助方及引文、共同决策等信息。该研究表明目前国内公众号来源的罕见病信息尚不够准确、全面、规范，需要临床医师提供更多指导，使更多患者能够便捷、高效地获取资源。目前已有的官方咨询网站为中国遗传咨询网，是由中国科学院遗传与发育生物学研究所设立的公益性网站，该平台除提供信息全面的有关遗传病的科普资料外，还免费开设遗传咨询门诊，解答咨询者的相关问题。

5 小结与展望

随着国家对于罕见病重视程度的不断提高以及学科建设的不断完善，我国罕见病研究正飞速发展，但与发达国家相比，在以下方面仍存在较为明显的欠缺：(1)以目录形式覆盖的罕见病范围十分有限，我国亟需一个界定罕见病的统一标准，以利于更多罕见病相关保障政策的出台与实施；(2)患者及时、准确获取罕见病相关政策、治疗、药物等信息，对于早诊、早治至关重要，需要更多网站、微信公众号等平台对各类信息进行有效整合，并需要专业人员指导以保证其科学性；(3)应完善国家罕见病诊疗协作体系，对现有的罕见病注册登记平台进行优化，规范数据录入，加强质量控制，以实现全国范围内的数据共享，建立罕见病队列，有效推动罕见病研究开展。

罕见病患者群体小，易漏诊、误诊，治疗方案有限且成本相对较高。罕见病诊治工作关乎人民福祉，也是国家综合国力的集中体现，我国拥有丰富的罕见病患者资源，如何将资源优势转化为科研优势，造福广大罕见病患者，尚需社会各界协手共同努力，在罕见病领域不断实现新的突破。

作者贡献：何山负责撰写初稿、修订论文；高仕奇、何欣悦负责查阅文献、修订论文；刘鹏、金晔、李相言、朱以诚、陈丽萌、朱卫国提出修改意见；张抒扬提出选题思路、指导论文书写并终审校对。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突