文 璐, 欧阳辉, 袁 浩, 田 静, 张 芳

(1. 湖南省长沙市第四医院 呼吸与危重症医学科, 湖南 长沙, 410006;2. 中国人民解放军空军军医大学第一附属医院 呼吸与危重症医学科, 陕西 西安, 710032)

慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是气流受限、呼吸系统炎症加剧的过程，是导致患者肺功能进一步下降、预后不良的重要临床事件[1]。心力衰竭作为COPD患者常见的合并症之一，可影响高达30%的COPD患者[2]。血清B型脑钠肽(BNP)是心力衰竭诊断、危险水平分级及管理的重要生化指标[2]。左心室射血分数(LVEF)保留的AECOPD患者也存在血浆BNP水平升高的现象[3], 但升高病因不明确，且与临床预后的关系报道较少。本研究分析了LVEF保留的AECOPD患者血清BNP水平与动脉血氧分压[pa(O2)]、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、右心室舒张末期横径(RVDD)的相关性，以明确影响LVEF保留的AECOPD患者血浆BNP水平升高的因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2018年6月—2020年6月收治的150例LVEF保留的AECOPD患者为研究对象，纳入标准: 所有患者吸入支气管舒张剂后，肺功能检测提示第1秒用力呼气容积(FEV1)与用力肺活量(FVC)比值(FEV1/FVC)小于70%, 且符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)》[4]中AECOPD诊断标准。排除标准: ① 急性左心室收缩期心力衰竭经胸超声心动图提示LVEF小于50%者; ② 合并肾功能不全患者; ③ 合并可能影响BNP水平的疾病患者，如肝功能衰竭、恶性肿瘤、结缔组织疾病、甲状腺功能亢进等; ④ 失访者。根据2008年中西方BNP专家共识[2], 依据心力衰竭分级将患者分为3组: A组82例，血清BNP≤100 pg/mL; B组45例, 血清BNP>100～400 pg/mL; C组23例，血清BNP>400 pg/mL。入组患者均自愿参加该研究，并签署知情同意书，本研究通过医学伦理委员会审核。

1.2 方法

通过电子病历系统调取入选患者的性别、年龄、吸烟史、体质量指数(BMI)、血气分析、血清BNP、hs-CRP、心脏彩超及肺功能检测结果，并调取记录中患者上一年度急性加重次数。部分实验室数据检测方法如下。

1.2.1pa(O2)、BNP、hs-CPR及肌酐清除率检测: 3组患者均于入院6 h内抽取桡动脉血1 mL, 采用RAPID Point500血气分析仪检测动脉血pa(O2); 入院24 h内抽取肘正中静脉血5 mL, 3 000转/min离心10 min, 分离后提取血清，采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测hs-CRP水平，采用美国雅培i-4000全自动化学发光仪检测BNP水平。

1.2.2 AECOPD患者肺功能检测: 患者入院后，次日9: 00—10: 00采用德国耶格Master- Screen PF Ⅱ System肺功能仪评估3组患者的肺功能，记录患者的FEV1、FEV1/FVC、FEV1占预计值百分比(FEV1%) 。

1.2.3 心脏超声心动图结果: 患者入院后24 h内采用GE E8型彩色多普勒超声诊断仪，记录静息状态下的LVEF及RVDD。

1.2.4 随访: 随访方式以患者自行来院复查或电话随访为主，随访内容为患者生存情况，所有患者均随访1年，以死亡作为研究终点。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 3组患者一般资料比较

3组患者的年龄、性别、BMI、吸烟史、血肌酐清除率、肺功能指标(FEV1、FEV1%、FEV1/FVC)、使用支气管扩张剂、陈旧性肺结核、肺心病等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。上一年度急性加重次数≥2次比较, B组、C组高于A组，差异有统计学意义(P<0.05); B组与C组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。3组心功能分级比较，差异有统计学意义(P<0.05)。支气管扩张例数占比比较, B组、C组高于A组，差异有统计学意义(P<0.05), B组与C组差异无统计学意义(P>0.05)。见表1、表2。

表1 3组患者一般资料比较

表2 3组患者临床资料比较

2.2 3组患者pa(O2)、BNP、hs-CRP及RVDD水平比较

B组、C组pa(O2)低于A组, BNP、hs-CRP及RVDD高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。C组BNP、hs-CRP高于B组，差异有统计学意义(P<0.05), 2组pa(O2)、RVDD比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.3 血清BNP与pa(O2)、hs-CRP、RVDD的相关性分析

相关性分析显示, BNP与pa(O2)呈负相关(r=-0.385,P<0.001), 与hs-CRP、RVDD呈正相关(r=0.664、0.388,P<0.001)。

表3 3组患者pa(O2)、BNP、hs-CRP及RVDD水平比较

2.4 3组患者1年内死亡情况分析

3组患者1年内死亡例数分别为A组3例(3.66%)、B组3例(6.67%)、C组6例(26.09%)。B组与A组比较, 1年内死亡危险比(RR)及95%CI为1.032(0.945～1.128), 差异无统计学意义(P>0.05); C组与A组比较, 1年内死亡RR(95%CI)为1.303(1.019～1.668), 死亡风险高于A组，差异有统计学意义(P<0.05); C组与B组比较, 1年内死亡RR(95%CI)为1.263(0.978～1.630), 死亡风险高于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.5 LVEF保留的AECOPD患者1年内死亡预测因素的Logistic回归性分析

以随访1年内患者是否存活为因变量，以pa(O2)、BNP、hs-CRP、RVDD、心功能、上一年度急性加重次数≥2次、合并支气管扩张为自变量，进行二元Logistic回归分析，结果显示BNP为LVEF保留AECOPD患者1年内死亡的独立预测指标(P<0.05)。见表4。

表4 LVEF保留的AECOPD患者1年内死亡预测因素的Logistic回归性分析

3 讨 论

心力衰竭是导致AECOPD患者经济负担增加、病死率升高的重要因素之一，而患者出现心力衰竭的原因与合并既往诊断明确的肺动脉高压(PAH)、肺心病的进行性加重有关[5]。目前诊断COPD右心室功能障碍和PAH的金标准为右心漂浮导管检测，但因其为有创操作检查，且并发症较多，临床实际应用受到极大限制。BNP或N末端B型脑钠肽(NT-proBNP)在血容量增加及压力超载情况下，由心室分泌出神经激素，在心力衰竭的诊治过程中具有重要意义，但NT-proBNP唯一代谢途径为肾脏，极易受到年龄及肌酐清除率的影响[3]。因此，从临床应用角度考虑，BNP更短的半衰期更能及时反映患者病情变化，利于临床监测治疗效果，临床应用价值更好。

既往研究[6-7]表明, AECOPD患者BNP水平较健康人群偏高，且BNP与AECOPD患者的病死率及病情的严重程度有密切关系, AECOPD期间血浆BNP水平可能是成功出院的重要决定因素[8]。目前已明确BNP水平升高与左心衰竭相关[3]。研究[9]表明，慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者血清脑钠肽水平升高与LVEF降低的心衰(HFrEF)相关，且对疾病预后有预测价值。本研究中，入组患者心脏彩超提示LVEF均>50%, 不支持入组患者BNP升高与HFrEF相关，故考虑LVEF保留的AECOPD患者中存在其他影响BNP升高的原因。

COPD患者常伴随低氧血症，本研究发现, B组、C组患者的pa(O2)水平低于A组，且pa(O2)与BNP升高呈负相关性，与既往文献[10]报道的低氧血症是BNP释放和基因表达增加的重要刺激因素这一结论一致，考虑其与BNP代偿性分泌增多有关。炎症因子释放也是COPD患者BNP升高的原因[11], hs-CRP是机体发生急性炎性反应时的敏感标志物，目前已明确hs-CRP升高是引发心血管疾病的独立危险因素[12]。本研究中, B、C组患者的hs-CRP水平均高于A组，相关性分析提示其与BNP呈正相关; B组及C组患者RVDD高于A组，且相关性分析显示RVDD与BNP升高程度呈正相关性，提示LVEF保留的AECOPD患者BNP表达增加与右心室肥厚扩大相关，而右心室增大为肺心病诊断依据之一，故证实BNP测定对诊断肺心病具有重要作用，BNP有可能作为早期评估肺心病的生物标志物[13]。

本研究显示, 3组患者的心功能分级存在显著差异，分析原因为BNP水平越高，提示患者心肌纤维化程度越高，则心功能越差。本研究还发现, B组、C组患者上一年急性加重次数≥2次的概率显著高于BNP正常的A组患者。也有研究[14]提示, LVEF保留的COPD患者急性加重次数增多与BNP升高相关，考虑可能与频发加重的COPD是患者出现肺心病的独立危险因素相关。研究[15]表明, COPD常与支气管扩张、陈旧性肺结核共同存在、互相影响，此类共患病患者呼吸道症状更明显，预后更差。考虑原因可能与肺部基础解剖破坏、患者肺部毛细血管网受损严重，而BNP代谢场所主要是肺循环、患者清除BNP能力降低有关，推测合并支气管扩张、陈旧性肺结核也可能是导致LVEF保留的AECOPD患者血浆BNP升高的危险因素。本研究中, B组、C组相对A组合并支气管扩张的比例更高，但3组合并陈旧性肺结核的比例比较，差异无统计学意义(P>0.05), 与既往研究[16]不一致，考虑可能与样本量小有关。

本研究显示, 3组患者血浆BNP水平越高，死亡风险越高。在BNP升高的基础上, C组与B组进行比较, 2组1年内RR为1.263(0.978～1.630), 提示BNP>400 pg/mL可能是患者病死率的重要预测因子。Logistic回归分析发现, BNP升高是预测患者预后的重要因子之一，这一结论与既往文献[17]一致。本研究中, 3组患者的年龄、性别、血肌酐清除率比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 排除了年龄、性别、肾功能不全对血浆BNP水平检测的影响[2]。3组患者肺功能比较，差异无统计学意义(P>0.05), 提示血浆BNP升高与AECOPD肺功能受损程度无显著相关性，考虑因入组患者均处于急性加重期，其肺功能更差，故基础肺功能不同的患者受到急性加重影响，其肺功能结果表现为无差异[18]。

综上所述, LVEF保留的AECOPD患者血清BNP水平升高与其pa(O2)降低、hs-CRP升高及RVDD增大有关; BNP可作为患者死亡风险的独立预测因子之一。对于血浆BNP水平大于400 pg/mL的患者，需高度重视其近期死亡风险。本研究因样本量较少，且未能进行治疗后血浆BNP复查结果的分析，故存在一定局限性。后续需进行前瞻性研究，扩大样本量，进一步阐明BNP在LVEF保留的AECOPD患者中的作用机制及其与预后的相关性。