英夫利昔单抗治疗炎症性肠病的研究进展

2022-02-10谢小萌

现代临床医学 2022年6期

谢小萌，何琼

(暨南大学附属第一医院消化内科，广东广州 510610)

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种慢性进展性肠道疾病，病因和发病机制尚不明确。IBD主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。克罗恩病为非连续性肉芽肿性炎症，呈节段性或跳跃式分布，病变主要位于回肠末端和邻近结肠。溃疡性结肠炎为局限于结肠黏膜层和黏膜下层的连续性炎症，病变部位主要为直肠和乙状结肠。IBD的治疗药物有5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂。英夫利昔单抗(infliximab，IFX)为首个正式批准用于治疗IBD的生物制剂，可以有效缓解临床症状，促进黏膜愈合。本文就IFX治疗IBD的作用机制、临床应用、用药剂量和不良反应作一综述，旨在为临床治疗IBD提供参考。

1 IBD的作用机制

IFX是抗肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)人鼠嵌合体免疫球蛋白G1 单克隆抗体，通过与跨膜性和可溶性TNF-α结合，阻碍其与受体结合，从而抑制其活性，达到抗炎效果，具体作用机制如下：(1)通过MAPK信号传导通路介导，降低肠黏膜组织中MAdCAM-1的表达，抑制肠道T细胞聚集[1]。(2)与TNF-α结合形成免疫复合物，通过Fc依赖的方式抑制巨噬细胞分泌IL-12和IL-23[2]。(3)激活补体依赖的细胞溶解和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用诱导靶细胞凋亡[3]。(4)调节肠黏膜组织内T细胞促凋亡蛋白基因转录，改变细胞内促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白比例，诱导黏膜固有层内T细胞和单核细胞凋亡[4-5]。(5)降低趋化因子和细胞黏附水平，减少肠黏膜组织内白细胞浸润[6]，下调T细胞CD40L的表达和减少CD40的分泌，减少促炎细胞因子的产生[7]。(6)减少A 型血管表皮生长因子产生，抑制肠黏膜血管生成[8]。(7)降低肠上皮通透性，恢复肠道屏障功能。(8)通过与FcγR有效结合，促进巨噬细胞产生更多的IL-10，维持正常的肠道免疫耐受性[10]。(9)通过诱导白细胞凋亡，维持上皮细胞迁移和增殖，以及激活p44/p42 ERK通路上调钙黏蛋白的表达，促进肠道黏膜愈合[11]。

2 IFX的临床应用

2.1 克罗恩病 Targan等[12]将108例中重度克罗恩病患者随机分为IFX组和安慰剂组治疗4周后，超过半数IFX组患者获得临床应答，1/3患者获得临床缓解，而对照组只有17%和4%患者获得临床反应和临床缓解。12周后IFX组和安慰剂组有41%和12%患者获得临床反应，这证实了IFX可以有效诱导活动性克罗恩病缓解。Hanauer等[13]将在第2周获得临床反应的患者分为3组，第1组在第2、6周和每8周接受安慰剂治疗，第2组则在相同时间点接受5 mg/kg IFX治疗，而第3组将每8周的维持剂量改为10 mg/kg。第2、3组1年后的临床应答和临床缓解率均显著高于第1组，并且可以显著减少或停止糖皮质激素的使用，表明IFX可以维持IBD患者的长期缓解。此外，Eshuis等[14]研究显示，克罗恩病患者治疗5年后的缓解率仍高达55.7%。Present等[15]研究显示，IFX可以比对照组多1倍地减少或闭合瘘管，证实IFX对瘘管型克罗恩病的有效性。Sands等[16]将获得应答的195例克罗恩病瘘管患者随机分为IFX组和安慰剂组，1年后的临床应答率为58%和38%，维持应答的时间为40周以上和14周。此外，IFX组和安慰剂组分别有36%和19%患者可以观察到瘘管完全消失，表明了IFX治疗瘘管型克罗恩病的长期有效性。多数克罗恩病患者可出现肠狭窄和穿孔等并发症，需要手术治疗，但手术不能治愈克罗恩病，大多数患者在术后出现复发，而IFX可以有效预防克罗恩病术后复发，Regueiro等[17]将24例进行肠切除术的克罗恩病患者随机分为IFX组和安慰剂组，1年后两组的内镜复发率和组织学复发率分别为9.1%、84.6%和27.3%、84.6%。

2.2 溃疡性结肠炎 ACT1和ACT2研究显示了IFX治疗中重度溃疡性结肠炎的有效性[18]，364例患者分为3组，在第0、2、6周和每8周分别随机接受安慰剂、5 mg/kg IFX和10 mg/kg IFX治疗，最终在ACT1研究中，第54周3组的临床应答率分别为19.8%、45.5%和44.3%，临床缓解率分别为16.5%、34.7%和34.4%。在ACT2研究中，第30周3组的临床应答率分别为26.0%、47.1%和60.0%，临床缓解率分别为10.6%、25.6%和35.8%。IFX还是急性重症溃疡性结肠炎(acute severe ulcerative colitis，ASUC)患者的有效挽救药物。一项韩国的研究表明，IFX治疗ASUC的3个月累积再住院率和结肠切除率为20.4%和6.1%，随访69个月后为39.6%和18.8%[19]。一项瑞士和英国的随机对照研究表明，IFX治疗ASUC的有效性可长达 3年[20]。

3 IFX的用药剂量

IFX的标准剂量用法是在第0、2、6周使用5 mg/kg诱导，此后每8周进行维持治疗。这是因为5 mg/kg和10 mg/kg剂量维持治疗可以获得相同的临床应答率和临床缓解率，并同样可减少糖皮质激素的使用。3次诱导方案比单次诱导方案更能降低早期和长期的手术率[21]，但接受高剂量的患者没有显著降低手术率[22]。严重的IBD患者肠道炎症更加明显，血便次数更多，导致IFX经肠道丢失得更多，血药浓度较低；为维持IFX的有效浓度需提高IFX的剂量，即增加给药剂量或缩短用药间隔时间。Gibson等[23]研究认为缩短IFX的给药间隔，即在24 d内完成3次诱导给药可以降低早期结肠切除率，但1年内没有明显获益。此外，初次诱导剂量为10 mg/kg IFX的溃疡性结肠炎患者可以降低80%感染相关并发症[24]，因此建议严重IBD患者第1次使用IFX的诱导剂量为10 mg/kg。

4 IFX的不良反应

4.1 输液反应急性输液反应通常发生在输液过程中或输液后24 h内，表现为恶心、瘙痒、头痛和发热等症状，通常在减慢输液速度或服用抗组胺药物后消失。但仍有少数患者出现急性严重输液反应，表现为低血压、支气管痉挛和喉水肿等过敏样反应。迟发型输液反应可发生在输液后2周内，机制为Ⅲ型超敏反应，表现为皮疹、肌痛、关节痛、头痛和发热等。

4.2 感染 TNF-α是一种多效细胞因子，参与正常的炎症反应和免疫反应。IFX抑制了TNF-α的产生，从而增加了机会性感染的发生，但与糖皮质激素及其他免疫抑制剂相比不存在显著差异，两者同时使用可增加机会性感染的风险。荟萃分析显示约0.9%使用抗TNF-α药物治疗的IBD患者存在机会性感染，50岁以上患者的风险可增加3倍，并且年龄越大，风险越高[25]。TREAT研究表明IFX为严重感染的独立危险因素，与疾病严重程度及联合使用镇痛药或糖皮质激素有关，但不增加死亡风险[26]，而ENCORE研究认为IFX虽然增加了感染的风险，但减少了死亡风险[27]。

IFX最常见的机会性感染为结核感染，主要通过破坏人体肉芽肿完整性，重新激活潜伏性结核杆菌感染，从而导致结核病。其他机会感染包括艰难梭菌、李斯特菌、沙门菌、军团菌、脑膜炎球菌等，可造成脑膜炎等致命疾病。真菌感染包括组织胞浆菌、球孢子菌、念珠菌、曲霉菌和隐球菌等，可能与阻断黏附分子的产生、趋化性失活、肉芽肿形成能力降低、单核细胞杀真菌活性减弱以及急性期反应的诱导有关。

IFX可刺激乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)特异性细胞毒性T细胞分泌IFN-γ以诱导HBV感染的肝细胞凋亡，出现病毒再激活，可导致暴发性肝炎。IFX可以增加丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)患者的IBD疾病活动指数，但IFX没有增加HCV的感染风险。IBD患者发生带状疱疹病毒感染的风险增加1.2～1.8倍，但IFX不增加带状疱疹病毒的再激活风险[28]。荟萃分析表明糖皮质激素和硫唑嘌呤可增加巨细胞病毒激活的风险，但IFX不会增加巨细胞病毒激活的风险[29]。接受IFX治疗的IBD患者会增加人乳头状瘤病毒的发生风险，导致宫颈癌的发生风险增加[30]。Ungaro等[31]分析了来自47个国家的1439例感染新冠病毒的IBD患者，结果表明IFX和巯嘌呤或5-氨基水杨酸联合治疗可增加新冠病毒感染的风险，但IFX与新冠病毒感染无关。预防新冠肺炎的有效措施是接种新冠疫苗，但IFX可以削弱IBD患者接种疫苗的免疫保护效应和感染后的保护性抗体作用，因此国际上推荐在用药当天或间歇期接种疫苗，以保证疫苗的安全性和有效性。

4.3 恶性肿瘤几项大型回顾性研究表明，使用抗TNF-α药物患者的淋巴瘤、黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌(non-melanoma skin cancer，NMSC)的风险增加。但一项荟萃分析发现，抗TNF-α药物与IBD患者恶性肿瘤风险的增加无关[32]；一项纳入5766例儿童IBD患者随访9年的前瞻性研究也表明，IFX不增加恶性肿瘤和噬血性淋巴组织增生症的风险[33]。有研究认为接受IFX治疗的IBD患者吸烟比例较高，导致呼吸系统不良事件或肺部恶性肿瘤的风险增加；但对于有癌症病史的IBD患者，多中心回顾性研究表明IFX不会增加新发或复发癌症的风险[35]。因此，目前IFX与恶性肿瘤发生风险间的关系尚无定论。

4.4 心力衰竭两项多中心临床试验均表明IFX对充血性心力衰竭无效[36-37]，甚至会增加心力衰竭恶化和死亡的风险，潜在机制是IFX与已经受损的心肌细胞膜上的tmTNF结合，导致补体结合和诱导T细胞死亡。

4.5 代谢和血液系统不良反应 IFX可引起肝酶升高，可能与自身免疫性肝炎有关，多为自限性。IFX可使1/3患者出现无症状性高肌酸激酶血症，可能与抗TNF-α药物对炎症和代谢通路产生作用，从而引起一系列反应并导致钙离子快速流入肌细胞有关。血液系统可出现白细胞、中性粒细胞、血小板和全血细胞减少等，可能与T细胞大颗粒淋巴细胞或抗粒细胞抗体有关，或是与硫唑嘌呤或巯嘌呤联合治疗的免疫抑制作用有关。

4.6 免疫相关并发症包括免疫原性、银屑病、狼疮样病变和脱髓鞘反应。IFX通过与TNF-α形成的蛋白复合物，激活局部肠道固有免疫反应，从而产生肠道抗药抗体。该抗体可导致药物被清除，增加输液反应风险，影响临床疗效。IFX可诱发银屑病，克罗恩病患者更常见，多见于女性。狼疮样病变较少见，可分为皮肤型和完全型，可能与IFX诱导细胞凋亡，释放DNA和狼疮自身抗原，增加感染风险，导致B细胞活性增加以及诱导辅助性T细胞免疫反应有关。IFX可增加神经系统炎症性脱髓鞘反应的风险，导致多发性硬化患者病情恶化，在停药后可消失，推测是因为IFX扰乱了TNF-α的免疫调节功能，导致自身反应性T细胞的增殖，增强髓鞘特异性T细胞应答，从而加速自身免疫组织破坏。

4.7 妊娠相关并发症一项大型克罗恩病患者研究显示，孕期使用IFX不会增加妊娠或新生儿并发症的风险[38]。而一项法国大型回顾性研究则表明，IBD患者在孕期使用IFX会增加并发症的风险，但一直使用IFX的IBD患者在孕24周后继续使用IFX不会增加并发症的风险，停用后则增加复发风险[39]，因此不建议孕晚期停用IFX。早期研究表明IFX会降低IBD患者精子活力，减少正常卵圆形精子数量，但Puchner等[40]认为IFX不影响生育力；Grosen等[41]则认为IFX不会影响精子DNA的完整性，甚至可能通过抑制炎症而提高精子的质量。