张雨晨，任安经

(1.海军军医大学学员四大队10队，上海 200433；2.海军军医大学基础医学院实验教学中心，上海 200433)

心力衰竭是各种心脏病发展到严重阶段，心排血量不足而引起的一种临床综合征。中国心血管病患病率处于持续上升阶段，2019年有文献报道我国患心血管病人数为2.9亿，其中心力衰竭人数为450万[1]。有调查显示，2000年中国35～74岁人群慢性心力衰竭患病率为0.9%，心力衰竭患病率随年龄增长而显著上升[2]。目前慢性心力衰竭在防治上已有一定的指导方案，但对于急性心力衰竭仍仅能通过控制心力衰竭发生的危险因素来预防其发生[3]。心力衰竭患者中代谢综合征的患病率很高[4-5]，代谢综合征是心力衰竭发生的独立危险因素，而代谢综合征的发病机制尚不清楚[6]。根据中华医学会糖尿病学分会建议的诊断标准，在超重、高血糖、高血压、血脂紊乱这4项中占3项及以上者可确诊为代谢综合征[7]。本文综述了代谢综合征引起心力衰竭的机制及通过管理代谢综合征来预防心力衰竭的措施，旨在为治疗代谢综合征合并心力衰竭提供参考。

1 代谢综合征是心力衰竭发生的危险因素

Wilson等[8]研究表明代谢综合征增加了患者罹患心血管疾病和2型糖尿病的风险，代谢综合征与男性1/3以上心血管事件(包括中风、间歇性跛行和心力衰竭)的发生有关。一项针对2314例中年男性的研究进一步支持代谢综合征是心力衰竭的危险因素之一，心力衰竭的危险因素还包括左心室肥厚、高血压、糖尿病、BMI和吸烟[9]。Liu等[10]证实肥胖(BMI≥30 kg/m2)和代谢综合征与心力衰竭显著相关。

2 代谢综合征引起心力衰竭的机制

2.1 内脏脂肪过多 脂肪组织以三酰甘油形式储存多余能量，并根据其位置分为皮下脂肪和内脏脂肪。研究发现，内脏脂肪的多少与心力衰竭的发生率显著相关[11]。内脏脂肪过多被明确认为是代谢综合征的主要诱因，并被纳入了代谢综合征的诊断标准[11-13]。纤溶酶原激活物抑制因子1(plasminogen activator inhibitor type 1，PAI-1)是已知的包括心肌梗死在内的血栓性疾病的高危因素，其在脂肪组织中呈高度表达[12]。心肌梗死是心力衰竭最常见、最重要的病因之一，我国心肌梗死后心力衰竭发病率高且预后差[14]。除PAI-1外，氨肽酶M1是另一个在脂肪组织高表达的基因，可以编码脂联素[15]。脂联素水平与BMI呈负相关，脂联素水平与内脏脂肪含量的相关性强于皮下脂肪。高血浆脂联素浓度与胰岛素敏感性相关[12]。在慢性炎症状态下，脂肪组织中的巨噬细胞会释放促炎细胞因子，从而影响胰岛素敏感性，导致胰岛素抵抗[16]。胰岛素抵抗会引起葡萄糖摄取受损，肝糖原生成受抑制和脂肪分解受损，导致空腹血糖水平升高，而脂肪分解受损导致循环中的游离脂肪酸增多，最终造成脂联素水平的降低[17]。低血浆浓度的脂联素通过损害内皮依赖性的血管舒张反应引起高血压[12]。内脏脂肪引起高血压的另一个机制是增加对肾脏的压迫，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，从而促进肾脏对钠的重吸收[18]。

2.2 慢性炎症 慢性炎症在代谢综合征中起着重要作用。Mohammadi等[19]发现代谢综合征患者的血清IL-6和TNF-α水平显著升高。促炎细胞因子水平的升高与心功能恶化有关，在心力衰竭患者中也可以检测到促炎细胞因子如TNF-α、IL-6等升高[20]。如TNF-α能够引起心肌肥大，激活中性鞘氨醇髓鞘酶途径，导致心肌细胞凋亡，并损害心肌收缩功能。由于细胞外基质降解，TNF-α还诱导左心室扩张。TNF-α引起的心脏结构和功能的变化导致了心力衰竭的进展[21]。

2.3 胰岛素抵抗 胰岛素在细胞内主要激活两条信号通路，分别是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路[22-23]。PI3K/Akt通路激活胰岛素受体的配体，使胰岛素受体基底-1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)磷酸化。磷酸化的IRS-1激活下游激酶，介导了包括葡萄糖转运蛋白4(recombinant glucose transporter 4，GLUT4)向细胞膜易位在内的多种信号传导。一方面，GLUT 4向细胞膜的易位可诱导心肌和骨骼肌组织摄取葡萄糖[24]。另一方面，涉及酪氨酸磷酸化IRS-1的MAPK通路参与了心肌生长和重构的过程[22]。而内脏脂肪改变导致胰岛素抵抗，使上述两条信号通路受阻，引起代谢紊乱、钙代谢受损、线粒体功能障碍、舒张功能受损、心肌细胞死亡和纤维化，最终导致心力衰竭[22]。

2.4 神经内分泌系统活化 交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的慢性活化是代谢综合征的发病机制之一[18]，它们的激活主要引起血压升高和心率加快，心脏会采用代偿性收缩来满足神经内分泌系统激活期间细胞所需要的血供。收缩力和心率的增加导致更多的能量需求，而胰岛素抵抗使能量代谢紊乱，产生的能量比平常少，过程效率低[24]。因此在代谢综合征患者中，心脏代偿导致心肌细胞肥大，持续一段时间后心肌会重塑，并进展为心力衰竭。

3 预防代谢综合征引起心力衰竭的管理

通过优化生活方式和药物治疗，可以预防代谢综合征引起心力衰竭[25]。生活方式的管理包括控制饮食、加强体育活动和调节情绪等，长期坚持健康的生活方式是代谢综合征患者生活方式管理的关键，健康的饮食习惯可以改善胰岛素抵抗和代谢综合征[26]，而久坐的生活方式可导致内脏肥胖，代谢综合征患者应加强体力活动。Ostman等[27]研究表明运动可以改善代谢综合征患者的预后；曲静等[28]研究也表明4周有氧运动结合饮食控制可降低肥胖青年的心血管疾病风险。此外，有氧运动适度地改善了收缩压、舒张压、总胆固醇和三酰甘油水平。神经激素的激活是代谢综合征发生的机制之一，而情绪变化可影响神经激素的分泌，因此成功的情绪调节能降低患代谢综合征的风险[29]。

目前，尚无特定的代谢综合征管理的共识或指南。代谢综合征患者的高血糖管理可以遵循美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会于2018年共同发布的2型糖尿病高血糖管理报告[30]。国际高血压协会于2020年发布了一项从诊断到治疗的高血压管理新指南[31]，该指南为医务人员提供了2种管理选择，即基本治疗和最佳治疗。在管理血脂异常方面，2019年欧洲心脏病学会和欧洲动脉粥样硬化学会指南可作为指导，该指南中提供了管理血胆固醇和三酰甘油的策略[32]。监测心力衰竭症状和体征在管理代谢综合征患者时也很重要，最简单的监测方式是病史记录和体检。外周水肿、运动时呼吸困难或肺部湿啰音是高度提示心力衰竭的体征。心电图也可用于检测心脏的解剖异常，如左心室扩张[33]。超声心动图是评估心脏的最佳方式，可以检测心脏的解剖结构和功能，包括左心室射血分数等[34]。

4 心力衰竭患者中代谢综合征的药物治疗

心力衰竭患者糖尿病治疗首选药物是二甲双胍，二甲双胍用于射血分数降低型心力衰竭患者也是安全的，使用胰岛素可能导致其恶化。Cosmi等[35]评估了胰岛素对糖尿病患者射血分数降低型心力衰竭结局的影响，结果表明与未使用胰岛素的患者相比，使用胰岛素与射血分数降低型患者的不良预后有相关性。因此，在给此类患者治疗时应权衡使用胰岛素的利弊。高血压治疗应首先使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂可作为上述药物失败时的替代药物。β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂、肼屈嗪或氨氯地平可用于收缩期心力衰竭，射血分数降低型心力衰竭患者禁用负性肌力钙通道阻断剂[36]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂增加胰岛素敏感性，而钙通道阻断剂过量会增加胰岛素抵抗[37]。因此将降压药物个性化并密切监测药物剂量，有助于避免患者因药物机制而受到低血糖或高血糖的极端影响。在管理血脂异常时，除了已经接受他汀类药物治疗冠心病的患者外，不建议心力衰竭患者使用他汀类药物。n-3多不饱和脂肪酸也对心力衰竭患者有益，因其降低了9%的相对死亡风险。

5 小结与展望

代谢综合征与心力衰竭的发生密切相关，其引起心力衰竭的机制可能与内脏脂肪过多、慢性炎症、胰岛素抵抗和神经内分泌系统活化有关。代谢综合征会影响心力衰竭的进展，及时治疗代谢综合征可降低患者发展为心力衰竭的可能性，对心力衰竭患者进行细致的代谢综合征管理可降低发病率和死亡率。代谢综合征和心力衰竭的治疗涉及多学科团队的综合管理，今后还需进一步开展多中心、大样本的临床试验，积累更多的循证依据，以确定治疗代谢综合征合并心力衰竭患者的最佳方法。