佘春晖，刘斌

作者单位：26600 山东青岛，青岛大学附属医院风湿免疫科

原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC) 是一种损伤肝内外胆管的慢性自身免疫性疾病，常常与炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)相关，但其免疫病理学基础仍然是个谜[1]。

自然杀伤(natural killer，NK) 细胞包括CD56brightCD16dim/-(CD56bright) 和 CD56dimCD16bright/+(CD56dim)两种类型，是先天免疫的关键组成部分。NK细胞通过快速杀死异常细胞和产生大量细胞因子和趋化因子，在调节适应性免疫反应中发挥关键性作用。被证明参与了多种自身免疫性疾病(autoimmune disorders，AID) 的发生[2]。

本团队研究发现：与健康对照者相比，PSC 患者CD56dimNK细胞的数量显着降低，且天然杀伤受体NKp46高表达。同时发现，CD56dimNK细胞CD57表达降低并与PSC的疾病严重程度有关。进一步分析发现，与CD57+CD56dimNK 细胞相比，来自PSC 患者的CD57-CD56dimNK细胞的NKp46、NKp30、IL- 2受体和KLRG1 表达升高且具有更强的细胞毒性。因此，CD57在CD56dimNK 细胞上的表达可能成为监测疾病进展的新生物标志物，并有可能开发针对PSC 的新NK 细胞治疗策略[3]。

评论

近年来，NK 细胞的异常数量和功能已在多种自身免疫性疾病中报道，包括系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE))、原发性干燥综合征(primary sjogren’s syndrome，PSS)等。与细胞毒性T淋巴细胞不同，NK 细胞无需事先接触抗原或事先进行特异性免疫，即可发挥免疫功能，因其强大的免疫功能已被多项研究证实在PSC的发病机制中起到重要作用[4]。

CD56bright和CD56dim两个亚群被认为是具有不同造血起源和特性的两个独立谱系。据研究，CD57-CD56dimNK细胞表达更高水平的天然细胞毒性受体 NKp46和 NKp30，而NKp46异常表达和CD57缺失与CD56dimNK亚群的细胞毒性增强有关，与NK细胞的细胞毒活性和穿孔素表达水平增加有关，因此被认为，NK 细胞及其与激活配体的结合可能使它们对胆管上皮细胞更具细胞毒性，从而导致了PSC的发生[5]。

近期在PSC模型鼠中以及PSC患者中证明了NK细胞组成型激活后可以从循环中募集到肝脏中，因此也更加证实PSC中的NK细胞以活化的表型循环且高表达了肝脏归巢和组织驻留的相关标志物，这表明特定类型的NK细胞可以迁移到肝脏并促使炎症反应及组织损伤[6]。而CD57-CD56dimNK细胞的数量可以在一定程度上反映PSC患者肝脏中此类细胞的情况，有助于进一步揭示PSC的发病机制。

自身免疫性疾病具有多因素发病机制，涉及遗传和环境因素。尽管一些自身免疫性疾病具有共同的致病机制，但其发病的确切机制仍有待阐明。