李家男 毕皓然

毒理基因组学是毒理学基础课程的主要章节之一，其含义是应用基因组学的理论与技术，在基因组水平研究生物体的整个基因组与环境有害因素间的交互作用及其方式的一门新兴学科[1-2]。作为本门课程的教学难点章节，现行的教学内容、方法和评价体系与毒理学实际的检测和科研工作存在较为严重的“脱节”现象。教研室通过对过往预防专业毕业生的调查发现，多数学生对毒理基因组学的认识只停留在对其概念的字面理解，而对于技术的基本原理和实际应用的反馈多为“晦涩难懂”。据此，教研室秉承学生为中心的教学改革理念，对毒理基因组学章节的教学改革进行了初步的探索和实践，并得到学生的广泛好评，现将改革内容和经验总结如下。

1 教学内容改革

目前，毒理基因组学章节的教材内容主要包含：毒理基因组学概述、毒理基因组学研究的技术平台、毒理基因组学研究的内容及其应用和从毒理基因组学到系统毒理学四部分内容。教研室通过多年的教学实践发现，教材内容无论是行文逻辑和知识点都更适合毒理学专业的研究生学习使用，对于本科阶段的学生掌握该章节的核心知识点难度较大。因此，对于毒理基因组学的教学内容改革势在必行。

1.1 理论教学内容改革

1.1.1 弱化技术原理，强化技术应用

本章的第二节—毒理基因组学研究的技术平台是本章节的教学难点，占有较高的比重。在本节中，教材着重强调各类组学技术原理和检测设备，如基因组学技术平台中的DNA 微阵列技术、二代和三代测序原理等；蛋白质组学技术平台中的基质辅助激光解吸离子质谱和表面增强激光解吸电离-飞行时间质谱等；以及代谢组学技术平台中的氢谱和碳谱核磁共振等。对于预防医学专业的本科生而言，理解上述平台技术和原理都有极大的难度，且超过学生现有的认知范围。

教研室在掌握上述平台技术和原理的基础上，充分考虑了预防医学专业学生目前的技术认知能力，在此基础上对教学内容进行了调整。对于复杂难懂的技术原理，教研室通过类比的方法，使学生对于各类组学技术的原理有了更深刻的认知。如高校教室中大多提供手机收纳挂袋，以提高学生学习效率，其规格多为6×6或6×8 的矩阵形式。根据挂袋的编号信息，学生可以直观的了解到设备的收纳位置。教研室在授课过程中将蛋白质组学平台的双向凝胶电泳技术类比为手机收纳挂袋，使学生更容易理解蛋白质样品加载至酸碱梯度介质上进行电泳时，蛋白质迁移至其等电点酸碱度位置时，其净电荷数为零，在电场中不再移动。此时，凝胶电泳上不同位置的条带指示即是不同等电点的蛋白质。

1.1.2 提高生物信息学部分比重

在毒理基因组学章节中对生物信息学进行了简要的描述，主要包含生物信息学数据库、生物信息学分析方法和生物信息学应用软件三个部分。生物信息学是获取、处理、储存、分析和解释生物信息的一门学科，它综合运用数学、计算机科学和生物学的各种工具，以核酸、蛋白质等生物分子数据库作为主要研究对象，对巨量生物学原始实验数据进行存储、管理、注释、加工，使之成为具有明确生物学意义的生物信息[3-5]。目前，各类医学院校的预防医学专业的培养方案中鲜有提及生物信息学的相关内容。因此，学生对于生物信息学的相关知识理论缺乏系统和全面的认识。

教研室结合生物信息学基本理论和实际科研工作中的生物信息学应用背景在授课环节增加了生物信息学所占比重，使学生充分认识到各类组学技术获取海量数据后的分析原则和方法。此外，在教研室重新调整了生物信息学部分的授课内容，总结了以差异生物大分子筛选—蛋白互作网络构建—基因本体论富集—信号转导通路富集为主线的教学逻辑。通过上述形式的教学实践，学生们更加深刻的理解生物信息学在毒理基因组学中的重要地位，且在一定程度上培养了学生们的科研逻辑思维，为今后的工作和继续教育奠定夯实的基础。

1.2 实验教学内容改革

毒理学是研究外源的化学、物理和生物因素对生物体和生态系统的损害作用与生物学机制，进行安全性评价和风险评估，进行中毒的预防、诊断和救治的科学[6-8]。尤其在描述毒理学和机制毒理学两大研究领域中，生物学实验占有核心地位，是一切毒理学工作得以开展的前提。因此，毒理学实验课程的开展和改革对于专业技术人才的培养具有重要的意义。

1.2.1 减少传统毒理学实验

目前，国内医学院校预防医学专业的培养方案中针对毒理学基础的实验课程主要包括传统的急性毒性实验、小鼠骨髓细胞微核试验和污染物致突变实验等。上述传统毒理学实验存在以下问题：（1）上述实验的受试物均为毒性较强的化学品，如百草枯、敌敌畏、环磷酰胺等。学生在实验操作过程中存在较大的安全风险，尽管部分高校已经更换部分受试物为毒性更低的化学品，但实际授课效果受到较大的影响。（2）亦是由于上述毒理学实验的受试物毒性较强，部分已被公安部门列为管制化学品，在采购、存储、使用和销毁等环节存在诸多不便，影响教学工作的正常开展。（3）传统毒理学实验需要使用大量的实验动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等，不符合3R（替换Replacement、减少Reduction 和优化Refinement）原则的要求，存在一定的动物伦理问题。因此，有必要对现行的毒理学实验课程进行一定的优化，减少传统毒理学实验的占比。

1.2.2 增加毒理基因组学实验

与传统毒理学实验相比，毒理基因组学实验也存在受试物安全性和动物伦理问题，且组学检测的费用也更昂贵。但随着组学检测技术的快速普及和发展，国内外已经建立了多个组学数据库可供公众免费使用，如GEO（Gene Expression Omnibus database）数据库、NODE（National Omics Data Encyclopedia database）数据库和国家基因组科学数据中心等，针对毒理研究领域的有CTD（Comparative Toxicogenomics Database）数据库。在上述数据库中可以免费下载到已知外源化学物的组学检测数据，结合现有的在线生信分析工具可以直接进行毒理基因组学的研究工作。因此，可以在毒理学的实验课中增加毒理基因组学的数据处理课程。教研室目前正在尝试开展毒理基因组学的实验课程的教学工作，学生通过课程的学习已经可以筛选外援化学物导致特定损伤表型的作用靶点，并根据靶点信息进行蛋白互作网络构建、基因本体论富集分析和信号转导通路富集分析。

2 教学方法改革

2.1 案例教学

案例教学法始创于美国哈弗商学院，目前已广泛应用于各类学科主干课程的教学工作中，其特点是由教师指导并把控课程进度，学生自主对案例进行思考、分析和讨论，并根据给定问题进行判断和决策，该方法可以有效提高学生思考、分析和解决问题能力[9-10]。案例教学法的核心是选择有代表性的案例，并以此为基础设置一系列引导性的问题，能在最大程度上引导学生思考和解决实际问题。

如莠去津是一种常见的具有神经毒性的环境污染物，然而损伤作用机制尚不清楚[11-13]。学生们在课上通过GEO 数据库下载莠去津暴露人源神经细胞系的原始数据，并使用在线生信分析工具对差异基因表达谱进行分析，发现其与莠去津长期暴露的小鼠神经细胞中的差异基因表达谱一致性较高。由此推测，莠去津暴露人群神经系统损伤过程可能与其导致小鼠相似，为莠去津的毒作用机制研究提供了初步线索。

2.2 以问题为导向的教学法（problem-based learning，PBL）

PBL 教学法始创于加拿大麦克马斯特大学医学院，也称问题式学习。PBL 教学法的主要特点为弱化教师角色，并强调通过小组讨论的形式，促使学生自主地针对一个特定的问题场景或案例进行教学[14-16]。PBL 教学法的核心是构建问题、讨论并解决该问题的学习过程，其强调以学生为主体，培养学生在学习过程中获得解决问题的能力，再结合实践和反思形成自我指导式的正反馈，是一种“建设性的、自我导向的、合作的和情境性的”教学模式。

如氯氰菊酯是一种常见的具有生殖毒性的环境污染物，其损伤机制目前也尚未可知[17-19]。教研室通过PBL 教学法，由学生们自主讨论如何利用现有的组学技术系统地探讨氯氰菊酯诱导生殖毒性的作用机制。学生们通过查阅资料，结合分析各种组学技术的应用领域，初步构建了一套结合转录组学—蛋白组学—代谢组学相结合的系统研究模式。尽管该研究模式仅停留在理论层面，但是对于学生们的科研思维培养起到了较大的推动作用，有助于学生们今后科研工作的开展和实施。

2.3 线上教学

近年来，线上教学得到了快速发展，本科教学不再受时间和空间限制，传统的授课形式面临着全新的挑战[20]。得益于互联网技术在我国的高度普及，网络授课方式不断完善。线上教学的优点是显而易见的，使得正常的教学工作不再受到时间和空间的限制。对于学生们来说，直播或录播以及线上答疑的全新形式也一定程度上提高了学生们的学习兴趣。对于教师来说，线上教学需要掌握更多的互联网知识，也促进了教师的自主学习能力。凡事有利皆有弊，线上教学也显现了诸多缺点，如师生互动环节尚需进一步完善，课程结束后的考核方式和评价机制也需要进一步完善。

教研室在特殊时期以线上录播和答疑相结合的方式进行了毒理基因组学的教学工作。通过线上教学，教师们及时掌握了学生们的学习进度和课堂知识点的掌握情况。结合超星学习通平台和腾讯视频会议的方式，教师们可以在线演示GEO 和CTD 数据库中原始测序数据的下载方法，并对数据的后续处理，筛选、富集分析和作图等过程进行了针对性的教学。学生们通过线上教学直观地掌握了毒理基因组学的常规研究方法和思路，也为后续的教学和科研工作提供了宝贵的经验。

3 小结

在多组学测序技术和生物信息学算法飞速发展的背景下，毒理基因组学的教学工作面临诸多的挑战，传统的教学内容和方法已经不能和实际的毒理学检测和科研工作相接轨。国家和社会对于高素质毒理学人才的需求迫切，毒理基因组的教学需要教师与学生共同参与，不断根据多组学领域的最新研究成果和技术推动教学内容和教学方法的改革，并坚持贯彻“以学生为主体”的教学理念，为我国输送更多高质量的毒理学人才。综上，希望本教研室针对毒理基因组学的教学改革实践经验能够为毒理学基础课程注入新的活力，并为今后的教学改革工作提供一定的参考依据。