张丹丹， 韩振蕴， 秦绍林， 马克信， 范吉平， 富 苏△

(1.北京中医药大学东直门医院， 北京 100700； 2.北京中医药大学深圳医院， 深圳 518115；3.中国中医科学院眼科医院， 北京 100040)

脑卒中是对人类生命和健康危害极大的常见病。全球疾病负担研究(global burden of disease study, GBD)数据显示，脑卒中是我国成人致死致残的首位病因[1]。缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，约占全部脑卒中的60%～80%。因溶栓时间窗短且禁忌症多、血管内介入治疗门槛高等原因，绝大多数缺血性脑卒中患者错过最佳治疗时间而遗留不同程度的神经功能缺损[2，3]。目前西医学对于脑梗死恢复期的治疗以改善脑循环和应用脑保护剂为主[4]，而中医药治疗脑梗死恢复期有着多途径多靶点的独特优势，可以有效改善患者神经功能缺损并提高患者生活质量[5]。通络化痰胶囊组方为熊胆粉、天麻、三七、丹参、天竺黄、大黄(酒制)6味药材，具有活血通络、化痰息风的功效。国家重大科技专项 (“863”计划 )资助下的III期临床结果显示，通络化痰胶囊治疗脑梗死恢复期痰瘀阻络证，可以较好地减少神经功能缺损症状及改善中医证候[6]。本研究旨在通过Ⅳ期临床研究，进一步观察真实诊疗环境下通络化痰胶囊临床应用的疗效及影响因素，以期指导临床合理用药及为中医药治疗脑梗死恢复期提供证据支持。本研究通过中国中医科学院西苑医院医学伦理委员会批准(批号为2013XL045-7)。

1 资料与方法

1.1 病例来源

病例来源于2012年1月至2016年12月5年间于全国34家二级甲等以上的西医、中医、中西医结合医院(中国中医科学院西苑医院、上海交通大学医学院附属第三人民医院、北京中医药大学东直门医院、上海市闵行区中心医院等)纳入的2169例脑梗死恢复期痰瘀阻络证患者。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医脑梗死诊断标准 参照中华神经科学会《各类脑血管疾病诊断要点》关于动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞的诊断标准[7]：(1)常于安静状态下发病；(2)大多数发病时无明显头痛和呕吐；(3)发病较缓慢，多逐渐进展或呈阶段性进行，多与脑动脉粥样硬化有关也可见于动脉炎、血液病等；(4)一般发病后1-2 d内意识清楚或轻度障碍；(5)有颈内动脉系统和(或)椎-基底动脉系统症状和体征；(6)应做CT或MRI检查；(7)腰穿脑脊液一般不应含血。

1.2.2 中医中风病中经络诊断标准 参照国家中医药管理局脑病急症协作组《中风病诊断与疗效评定标准》[8]。主症：半身不遂、言语謇涩或不语、偏身感觉异常、口舌歪斜；次症：头痛、眩晕、瞳神变化、饮水发呛、目偏不瞬、共济失调；急性起病，发病前多有诱因，常有先兆症状；发病年龄多在40岁以上。具有主症2个以上或1个主症、2个次症，结合起病、诱因、先兆症状和年龄即可确诊；不具备上述条件，结合影像学检查结果亦可确诊。

1.2.3 中风病痰瘀阻络证诊断标准 参照《中风病辨证诊断标准(试行)》[9]制定：主症：半身不遂，口舌歪斜，舌强语謇或不语，偏身麻木或感觉减退或消失；次症：头晕目眩，痰多而黏，唇甲色暗；舌脉：舌质暗或有瘀点瘀斑，苔厚腻，脉弦滑或涩。在中风病中经络诊断成立的基础上，兼见以上2项主症、2项次症，并参考舌脉即可确诊。

1.3 纳入标准

符合西医学脑梗死、中医中风病中经络、辨证属痰瘀阻络证诊断标准；发病在2周-6个月以内；美国国立卫生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale, NIHHSS)评分在4-22分之间；中医证候分级评分[9]≥6分；患者或其家属签署知情同意书。

1.4 排除标准

发病小于2周或大于6个月；NIHSS评分小于4分或大于22分；不符合中医痰瘀阻络证辨证标准；近1个月内参加过其他干预性临床试验。

1.5 研究方法

本研究为开放式、多中心、前瞻性、真实世界IV期临床研究。通过前瞻性队列研究的方法，结合真实世界研究的概念，采用医院注册登记的形式，凡是符合入选标准使用通络化痰胶囊的患者均作为入选对象，一旦病人开始入选，要求必须连续入选，直至完成预先设定的病例数。对研究对象不进行事先分组，记录在真实诊疗环境下应用通络化痰胶囊的疗效，直至观察截止日期。本研究由具有临床试验的专业特长、资格和能力的研究者组成，试验前对研究者进行研究方案培训，保证研究者熟知药物临床试验质量管理规范要求，对症状体征量化标准进行一致性检验后进行病例报告表数据的录入；制定临床监查员核查制度，保证试验数据记录与报告真实、准确、完整无误。

1.6 治疗方法

患者服用的通络化痰胶囊(国药准字Z20100045)，由山东沃华医药科技股份有限公司生产。通络化痰胶囊每次3粒(10 mg/粒)，每日3次，口服4周。合并用药患者根据病情应用抗血小板聚集、降压、降脂、降糖等西药，观察期间使用药物原则上保持不变；停止使用其他活血通络、息风化痰类中药。

1.7 观察指标

1.7.1 一般资料 包括年龄、性别、工作性质、文化程度、病史、治疗史、合并疾病等。

1.7.2 NIHSS评分 由研究者在治疗前后对研究对象进行NIHSS评分，分值越高提示神经功能缺损程度越高。NIHSS评分疗效判定标准[10]。基本痊愈: NIHSS评分减少率 90%-100% ，病残程度评价为 0 级；显著进步: NIHSS评分减少率 46%-89%，病残程度评价为 1-3 级；进步: NIHSS评分减少率 18%～45% ；无变化: NIHSS评分减少或增加率<18% ；恶化: NIHSS评分增加率≥18%；死亡。

1.7.3 改良Rankin评分 由研究者在治疗前后对患者进行改良Rankin评分，分值越高表示残疾程度越严重。改良Rankin评分疗效评价标准。有效：改良Rankin量表总分减少50%及以上；改良Rankin量表总分下降至0-1分者认为有效达标；无效：改良Rankin量表总分减少小于50%。

1.7.4 中医证候评分 由研究者在治疗前后对患者进行中医证候评分。中医证候疗效判定标准[9]。临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，中医症状评分减少率≥95% ；显效：临床症状、体征明显改善，中医症状评分减少率≥70% 且<95%；有效：临床症状、体征均有好转，中医症状评分减少率≥30%且<70%；无效：临床症状、体征无明显改善甚或加重，中医症状评分减少率<30%。

1.8 数据管理

数据录入与管理由统计单位数据管理员负责，研究者确认观察表完成并提交后观察表将被锁定，不允许更改；数据保证可溯源性并使用源数据现场核查和计算机自动核查机制，保证电子病例报告表数据与研究病历等源数据的一致性。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 患者入选基本情况

表1示，34家临床研究中心共计纳入2169例患者，均符合入组条件，入组符合率为100%。2169例患者完成基线调查，且全部完成随访。

表1 患者基本资料比较(2169例)

2.2 患者治疗前后NIHSS评分、改良Rankin评分和中医证候评分

表2示，患者服用通络化痰胶囊治疗4周后NIHSS评分、改良Rankin评分、中医证候评分均较治疗前下降(P<0.01)。治疗后NIHSS总有效率84.09%，其中基本痊愈12例(0.55%)，显著进步1193例(55.00%)，进步619例(28.54%)，无变化339例(15.63%)，恶化6例(0.28%)，死亡0例；治疗后改良Rankin量表评分有效817例(37.67%)，有效达标1187例(54.73%)；治疗后中医证候疗效总有效率1757例(81.01%)，其中临床痊愈6例(0.28%)，显效97例(4.47%)，有效1654例(76.26%)，无效412例(18.99%)。

表2 患者治疗前后NIHSS评分、中医证候评分及改良Rankin评分比例(2169例)

2.3 NIHSS评分改善的影响因素

表3示，将患者性别、年龄、工作性质、文化程度、合并疾病数量、合并用药数量、基线NHISS评分以及发病后开始服药时间作为自变量，用药前后NIHSS评分差作为因变量进行一般线性回归分析。结果显示，NIHSS评分改善与年龄(系数=-0.04，P<0.001)、合并疾病数量(系数=-0.10，P=0.047)、基线期NIHSS评分(系数=-0.52，P<0.001)以及发病后开始服药时间(系数=-0.10，P=0.045)呈负相关，与性别(系数=0.03，P=0.660)、工作性质(系数=0.01，P=0.891)、文化程度(系数=0.05，P=0.541)及合并用药数量(系数=0.02，P=0.568)无相关性。

表3 NIHSS评分改善的影响因素(2169例)

2.4 改良Rankin评分改善的影响因素

表4示，将患者性别、年龄、合并疾病数量、合并用药数量、基线改良Rankin评分以及发病后开始服药时间作为自变量，用药前后改良Rankin评分差作为因变量进行一般线性回归分析。结果显示，治疗后Rankin评分改善与年龄(系数=-0.01，P<0.001)、基线期Rankin评分(系数=-0.33，P<0.001)以及发病后开始服药时间(系数=-0.14，P=0.040)呈负相关，与性别(系数=0.02，P=0.534)、工作性质(系数=-0.03，P=0.249)、文化程度(系数=0.06，P=0.077)、合并疾病数量(系数=0.01，P=0.565)及合并用药数量(系数=-0.01，P=0.260)无相关性(见表4)。

表4 改良Rankin评分改善的影响因素(2169例)

2.5 中医证候评分改善的影响因素

表5示，将患者性别、年龄、工作性质、文化程度、合并疾病数量、合并用药数量、基线中医证候评分以及发病后开始服药时间作为自变量，用药前后中医证候评分差作为因变量进行一般线性回归分析。结果显示，治疗后中医证候评分改善与年龄(系数=-0.04，P<0.001)、合并疾病数量(系数=-0.14，P=0.029)、基线期中医证候评分(系数=-0.54，P<0.001)以及发病后开始服药时间(系数=-0.12，P=0.048)呈负相关，与性别(系数=0.05，P=0.547)、工作性质(系数=-0.03，P=0.772)、文化程度(系数=0.11，P=0.286)及合并用药数量(系数=0.03，P=0.429)无相关性。

表5 中医证候评分改善的影响因素(2169例)

2.6 合并疾病种类对NIHSS评分疗效的影响

表6示，分别将是否合并高血压、糖尿病、冠心病和高脂血症(合并疾病=1，不合并疾病=0)等作为自变量，NIHSS评分疗效(有效=0，无效=1)作为因变量进行多因素二元logistics回归分析。结果显示，合并高血压(OR=4.720，95%CI 3.513-6.341，P=0.000)、高脂血症(OR=2.234，95%CI 1.234-4.047，P=0.008)、冠心病(OR=2.601，95%CI 1.530-4.421，P=0.000)影响NIHSS评分疗效，而合并糖尿病(OR=1.338，95%CI 0.908-1.971，P=0.141)对NIHSS评分疗效无影响。

表6 合并疾病种类对NIHSS评分疗效影响(2169例)

2.7 合并疾病种类对改良Rankin评分疗效的影响

表7示，分别将是否合并高血压、糖尿病、冠心病和高脂血症(合并疾病=1，不合并疾病=0)等作为自变量，改良Rankin评分减少50%及以上者(有效=0，无效=1)作为因变量进行多因素二元logistics回归分析。结果显示，合并高血压(OR=2.898，95%CI 2.144-3.917，P=0.000)、冠心病(OR=3.625，95%CI 1.516-8.673，P=0.004)影响改良Rankin评分疗效，而合并糖尿病(OR=1.042，95%CI 0.677-1.603，P=0.851)、高脂血症(OR=2.245，95%CI 0.976-5.161，P=0.057)对改良Rankin评分疗效无影响。

表7 合并疾病种类对改良Rankin评分疗效影响(2169例)

2.8 合并疾病种类对中医证候疗效的影响

表8示，分别将是否合并高血压、糖尿病、冠心病和高脂血症(合并疾病=1，不合并疾病=0)等作为自变量，中医证候疗效(有效=0，无效=1)作为因变量进行多因素二元logistics回归分析。结果显示，合并高血压(OR=1.148，95%CI 0.503-2.618，P=0.744)、高脂血症(OR=0.597，95%CI 0.033-10.780，P=0.727)、冠心病(OR=0.574，95%CI 0.101-3.261，P=0.531)、糖尿病(OR=1.709，95%CI 0.553-5.277，P=0.352)对中医证候疗效无影响。

表8 合并疾病种类对中医证候疗效影响(2169例)

3 讨论

缺血性脑卒中是一种高发病率、高复发率和高致残率的疾病。我国发病率由 2005 年117 /10 万升高至 2019 年145 /10 万，1年内复发率为5.59%[1]。缺血性脑卒中病例中仅有少数患者能完全恢复，而绝大多数患者残留有不同程度的功能障碍，主要表现为肢体功能障碍、失语、口眼歪斜、吞咽困难、思维迟钝、记忆减退、心理障碍及人格变性等。脑梗死恢复期的治疗对于神经功能的恢复及减少复发有着重要意义。缺血性脑卒中属于中医学“中风病”范畴，其病因病机为正气亏虚，饮食、情志、劳倦内伤等引起气血逆乱，产生风、火、痰、瘀导致脑脉痹阻。中医药对脑梗死恢复期有着较好的临床疗效。近年来开展的临床研究证实，中医药对缺血后脑组织具有神经保护作用，可改善患者的神经功能缺损，提高患者生活质量。通络化痰胶囊源于王永炎院士所创立的“毒损脑络”理论，认为中风后痰、热、瘀等病理产物郁积成邪，进一步造成脑络受损，故而应以解毒通络化痰为法指导临床治疗[11]。通络化痰胶囊由熊胆粉、天麻、三七、丹参、天竺黄、大黄(酒制)6味药材组成，君药熊胆粉清热解毒用以祛除瘀阻脑络之毒邪；臣药天麻息风化痰,三七活血通脉，两药共同助熊胆粉祛毒邪使脑之脉络通畅；佐药丹参活血化瘀，助三七化瘀通脉之力；佐药天竺黄清热化痰，助天麻化痰祛浊之力；使药大黄(酒制)泻热毒、行瘀血、除痰实，诸药合用共奏活血通络、化痰息风之效，适用于中风病中经络恢复期痰瘀阻络证，症见半身不遂、口舌歪斜、舌强言蹇或不语、偏身麻木、痰多而黏、唇甲色暗等。

临床前动物实验证明，通络化痰胶囊可通过抑制缺血性脑卒中大鼠脑组织缺血半暗带神经细胞凋亡，抑制胶质瘢痕形成，促进神经轴突再生修复缺血损伤脑区神经元的功能和代谢[12-14]；并可通过抑制脑组织炎症反应，激活内源性神经保护机制，抑制神经细胞凋亡，减轻脑缺血-再灌注损伤大鼠的脑组织损伤[15-17]。研究团队前期通过对通络化痰胶囊中君药熊胆粉的药效学研究发现，熊胆粉可通过参与缺血半暗带皮层神经细胞凋亡的线粒体途径，促进脑缺血损伤大鼠神经功能的恢复,减轻脑组织病理损害[18，19]；细胞水平层面，熊胆粉可抑制H2O2诱导的PC12细胞凋亡,其机制可能与抑制细胞凋亡线粒体途径中凋亡相关蛋白细胞色素C(cytochrome c, CytC)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(cystein-asparate protease-3，Caspase-3)的表达有关[20]。

真实世界研究是指在真实的临床实践过程中，收集相关数据，运用流行病学、卫生统计学、信息科学等方法和技术，探索干预措施对现实环境中患者生活质量、生存时间等指标影响的评价方法[21]。真实世界研究打破了随机对照试验对受试者纳入的局限性，覆盖更广大的受试人群，减少了选择性偏倚，很好地满足了现代卫生决策及临床实践对药物及新型设备评价的要求。有学者指出，真实世界研究是开展上市后中药临床再评价研究的一种新理念[22]。

NIHSS评分是神经功能缺损程度评分，用来评估神经系统功能状态；改良Rankin评分是用来衡量患者脑卒中后的残障程度，考察患者独立生活、回归社会的能力。本研究结果显示，脑梗塞恢复期痰瘀阻络证患者服用通络化痰胶囊4周后，NIHSS评分和改良Rankin评分均较治疗前下降，说明通络化痰可改善脑梗死恢复期患者的神经功能和残障程度。多因素分析结果显示，患者年龄、基线期疾病严重程度和开始用药时间可影响通络化痰胶囊改善NIHSS评分和改良Rankin评分的疗效，合并疾病数量可影响通络化痰胶囊改善NIHSS评分的疗效，提示年龄、基线期疾病严重程度和合并疾病数量是影响预后的危险因素；而越早干预用药越能提早修复与改善神经元的代谢和功能，提示及早干预对改善预后有积极的意义。《中国脑血管病一级预防指南》[23]指出，高血压是脑梗死最重要的危险因素，高脂血症、糖尿病和冠心病均是脑梗死的危险因素。本研究在合并疾病数量的基础上，进一步就合并疾病种类对通络化痰胶囊疗效的影响进行了分析，结果显示合并高血压、高脂血症和冠心病对通过化痰胶囊改善神经功能有负向作用，高血压和冠心病对通络化痰胶囊改善残障程度有负向作用。以上结果提示，积极的控制患者的血压、血脂和改善冠脉动脉粥样硬化，同时应用通络化痰胶囊对患者的神经功能恢复和残障程度的康复有着积极的意义。研究显示，合并糖尿病不会影响通络化痰胶囊的疗效，笔者认为与通络化痰胶囊功效为活血化痰通络的机制相关。中医证候方面，应用通络化痰胶囊4周后，脑梗塞恢复期痰瘀阻络证患者中医证候评分较治疗前下降，证明通络化痰胶囊通过活血、化痰、解毒、通络祛除了中风后痰、瘀、毒等病理产物，阻断了毒邪对脑络的损伤，改善了患者的中医症状和预后，符合中风病痰瘀阻络证的中医证候要点和“毒损脑络”的理论基础。中医证候疗效的多因素分析显示，患者年龄、疾病严重程度、合并疾病种类和开始用药时间可影响中医证候疗效，均提示对于年龄大、全身状况差、病情重的患者，可提早用药及延长用药疗程以提高疗效。

综上，本研究展示了真实诊疗环境下通络化痰胶囊治疗脑梗死恢复期痰瘀阻络证的疗效及其影响因素，为临床规范合理用药提供了依据。但本研究尚存在局限性，由于没有对患者进行随机分组和对治疗过程进行控制，混杂因素如疾病自然病程、合并用药及其他未知干预等干扰会对临床结局产生影响。