魏淑飞，韩永良，张卢舜，侯英勇，纪 元

肝脏上皮样血管内皮瘤(hepatic epithelioid hemangioendotheliom, HEHE)是一种罕见的血管内皮源性肿瘤，其侵袭性介于血管瘤及血管肉瘤之间[1]，根据病灶数量可分为单结节型及多结节型，发病率约为1/100万[2]。自1984年Ishak等[3]首次报道以来，国内外陆续见少宗病例或个案报道，少见大宗病例研究。本文收集复旦大学附属中山医院手术及穿刺活检诊断的44例HEHE，分析其临床特征、影像学、组织学特征、免疫表型、分子学改变、治疗及预后，旨在提高临床和病理医师对其认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2014年9月～2021年7月复旦大学附属中山医院诊断且具有完整临床资料的44例HEHE，包括临床症状、标本类型、实验室检查及影像学表现等，其中穿刺标本28例，手术标本16例，男性19例，女性25例，年龄26～77岁。

1.2 试剂所用抗体CD34、CD31、FⅧRAg、FLI-1、ERG、CK7，S-100、ARG1、CD163、CD68、Heppar、S-100p、CD10、desmin、VEGF3、VEGF2、VEGF、CD56、VEGFR、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、CAM5.2、AFP、CDX2、CK20、HMB-45等及二抗均购自北京中杉金桥公司，CAMTA1、YAP1及TFE3检测探针购自广州安必平公司。

1.3 方法所有穿刺标本及手术切除标本均经10%中性福尔马林充分固定，常规取材，脱水，包埋及切片，分别行HE及免疫组化染色。免疫组化染色采用EnVision法，在Bondmax自动免疫组化仪上进行，CAMTA1、YAP1及TFE3 FISH检测具体操作步骤严格按试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 临床特征44例患者中，男性19例，女性25例，男女比为1 ∶1.3，年龄26～77岁，中位年龄51岁，平均50.5岁。临床多无症状，66%(29/44)患者为体检发现肝占位，34%(15/44)患者出现腹痛、上腹不适、下肢水肿等症状。43例有实验室血清AST及ALT检查结果，其中AST升高(>40 U/L)10例，ALT升高(>40 U/L)12例，AST及ALT同时升高8例；39例行血清AFP检测，结果均正常；所有患者血清HBsAg均为阴性。

2.2 影像学特征20例行MRI检查示：肝脏内见单个(5例)或多枚(15例)大小不等结节状异常信号(图1、2)，边界较清楚或稍不规则，动态增强病变边缘向内部环状强化或呈不均匀轻～中度强化，门脉期及延迟期持续强化。20例PET/CT示：肝脏实质单灶(4例)或多灶糖代谢异常增高(16例)的低密度影，平均CT值30.0～92.6 HU。1例超声显示：肝脏内见单个低回声团块影，内可见点状及短线状彩色血流信号。3例增强CT示：肝脏表面凹凸不平，肝实质密度不均匀，增强后肝实质密度呈“地图样强化”，肝外周带强化程度减低，见片状低密度区，边缘显示不清。44例中单结节型10例(23%)，多结节型34例(77%)。

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2.3 眼观16例手术标本中2例为单纯肿物切除标本，14例为部分肝脏及肿物切除标本，肿物个数最多26枚，肿物最大径0.5～11 cm，15例切面灰白色，质中～硬，其中2例部分区域见出血灶，1例切面灰红色呈海绵状，边界较清。28例穿刺标本，灰白色条索状组织1～3条，其中1条4例，2条17例，3条7例，长0.3～2 cm，直径0.1 cm。

2.4 镜检手术标本低倍镜下肿瘤细胞呈多结节状排列，结节周围细胞排列致密，中央区间质嗜伊红色，肿瘤细胞较稀疏(图3)，局灶出血及黏液变性。肿瘤细胞形态多样，细胞边界不清，可呈梭形、胖梭形、卵圆形、圆形或印戒样，细胞核稍增大，染色质细腻，核膜不规则，部分可见小核仁，病理性核分裂象少见(<2个/10 HPF)。肿瘤细胞呈条索状、团片状、腺管状或单个细胞散在排列，部分胞质内见空泡，可见单个细胞的原始血管形成，内含红细胞(图4)。个别病例可见肿瘤性坏死(图5)。肿瘤边界不清，向周围肝组织浸润性生长，临近肿瘤周围肝汇管区血管内可见肿瘤细胞浸润。穿刺标本缺少结节状特征，但可见疏松区及致密区交替排列，部分可见内含红细胞的原始血管形成。

2.5 免疫表型肿瘤细胞至少表达CD34(43/43)(图6)、CD31(39/40)、FⅧRAg(26/28)、FLI-1(27/27)、ERG(26/28)中两种以上血管源性标记，另20%(8/40)病例CK7弥漫阳性(图7)。S-100、ARG1、CD163、CD68、Heppar、S-100p、CD10、desmin、VEGF3、VEGF2、VEGF、CD56、VEGFR、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、CAM5.2、AFP、CDX2、CK20、HMB-45等均阴性，Ki-67增殖指数为3%～30%。

2.6 FISH检测25例检测CAMTA1断裂基因，12例显示>15%的肿瘤细胞红绿信号分离，结果阳性(图8)，12例结果阴性，1例可疑阳性。13例行YAP1断裂基因检测，结果均阴性。12例行TFE3断裂基因检测，结果为阴性。1例行NTRK1及ALK基因检测，结果阴性。

2.7 治疗及随访15例因肿瘤范围及个人身体原因仅行穿刺活检术，未行特殊治疗，11例行单纯性手术治疗，10例行肝动脉化疗栓塞术(transhepatic arterial chemotherapy and embolization, TACE)，3例行手术+射频消融，2例行手术+TACE，1例行化疗+TACE，2例仅行化疗。44例中28例获得随访，其中单结节病例6例，4例无瘤生存，2例复发；多结节型病例22例，其中有3例行手术治疗患者无瘤生存，提示行手术治疗患者预后相对较好。2例患者分别于确诊后12及38个月后行肝脏移植，均在移植后12个月出现肝内复发或骨转移。

3 讨论

3.1 临床及影像学特征上皮样血管内皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma, EHE)是起源于血管内皮的低度恶性肿瘤，发病率约为1/100万[4]，可发生于身体任何部位，如肝、肺、胸腺、胰腺、皮肤及骨等[5-10]，其中约65%发生于肝脏[4]。HEHE的发病机制尚不清楚，男性较女性多见，并且与丙肝及乙肝有关[11-12]。本组病例女性患者稍多于男性，男女比约1 ∶1.3，并且所有病例均无乙肝及丙肝病史，与文献报道部分相符。HEHE影像学多表现为结节状低密度影，周边表现为早期环形强化，随后出现晚期高信号中心及低信号周边，可能是HEHE的重要诊断特征，然而这些特征在肝细胞肝癌中有时也会出现，所以大部分患者术前影像学诊断为原发性或转移性肝细胞肝癌[13]，本研究与文献报道相符。

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3.2 病理学特征典型HEHE的组织学特征：肿瘤呈多结节状生长，肿瘤细胞呈上皮样，单个散在或呈条索状、巢片状排列，肿瘤细胞呈梭形、胖梭形、圆形、椭圆形或印戒样，间质嗜伊红色或呈黏液样。部分可见单个细胞的原始血管形成，内见红细胞。李卓等[14]报道18例HEHE，手术切除标本低倍镜下均呈结节状，并且所有手术标本及穿刺标本均含有嗜酸性为主的间质成分和原始血管腔结构。本组44例均见嗜伊红或黏液样间质，并且不同比例的出现单个细胞形成的原始血管腔结构，内见红细胞。因此，嗜伊红的间质及原始血管腔形成是诊断HEHE的特征性组织学结构。

3.3 免疫表型HEHE免疫组化表达CD31、CD34等血管相关标记。文献报道在肝脏血管源性恶性肿瘤中ERG、FLI-1、CD34、CD31、FⅧRAg的阳性率分别为100%、96.8%、87.3%、81%及41.3%，ERG的特异性最高为96.8%[15]。本组结果显示：ERG、FLI-1、CD34、CD31、FⅧRAg的阳性率分别为93%、100%、100%、98%及93%，CD34及FLI-1的敏感性最高。钟岚等[16]报道9例HEHE，4例行CK7检测，其中1例弥漫阳性；丁丽等[17]报道9例HEHE中1例CK7阳性；本组有20%的病例CK7弥漫一致阳性，虽其阳性强度较周围正常胆管稍弱，但其背景干净，为明确的弥漫阳性，因此HEHE中有10%～20%病例CK7可弥漫阳性。

3.4 分子遗传学改变约90%的HEHE存在WWTR1-CAMTA1基因易位，极少病例存在YAP1-TFE3基因融合。伴有YAP1-TFE3基因融合的病例组织学表现出明显的血管形成，由大量空泡状胞质的细胞组成，缺乏典型HEHE所特有的黏液软骨样基质，且伴有YAP1-TFE3基因融合的病例生存期更长[18-19]。李卓等[14]认为HEHE可分为伴WWTR1-CAMTA1基因易位的Ⅰ型(约占90%)和伴YAP1-TFE3基因融合的Ⅱ型(约占10%)。本组25例行CAMTA1基因检查，仅12例(48%)存在CAMTA1基因断裂，1例可疑阳性，未检测到YAP1及TFE3基因断裂。与文献报道不符，可能与病例数较少有关。若按李卓等的分型方法，既无WWTR1-CAMTA1基因易位，又无YAP1-TFE3基因融合的病例则归为无法分型。因伴有YAP1-TFE3基因融合的病例预后相对较好，所以作者认为应将其单独提出。

3.5 鉴别诊断HEHE需与肝原发性及继发性肿瘤相鉴别：(1)血管肉瘤：特别是上皮样血管肉瘤与HEHE免疫表型无差异，难以鉴别，两者均可出现出血、坏死及肿瘤细胞异型性。但血管肉瘤好发于60岁以上老年人，恶性程度更高，容易发生肝外转移，肿瘤性坏死及肿瘤细胞异型更明显，核分裂象易见，缺少硬化及黏液样变的间质。(2)低分化胆管细胞癌：肿瘤细胞呈腺管或条索状排列，异型性明显，间质纤维组织增生或胶原化，无单个细胞形成的原始管腔，肿瘤细胞表达CK7、CK19、MUC-1、MUC-2等上皮标记，不表达血管标记。(3)转移性低分化腺癌：HEHE中散在分布含有空泡细胞或呈巢排列的上皮样细胞需与转移性低分化癌鉴别，特别是胃肠道及肺源性腺癌，转移癌表达上皮标记，不表达CD34、CD31等血管标记。(4)肝细胞肝癌：部分HEHE中出现较多空泡状细胞呈片状排列，形态类似于富含脂质的肝细胞肝癌。肝细胞肝癌患者常有肝炎病史，血清AFP常升高，而HEHE血清AFP通常正常。肝细胞肝癌肿瘤细胞呈嗜酸性，免疫组化表达Happar、GS、HSP70等肝细胞标记，而CD31、CD34等血管标记只在血窦表达，肿瘤细胞阴性。

3.6 治疗及预后手术是HEHE的主要治疗方式[20-21]。有研究显示，对于无法行手术切除的病例，肝移植可能是HEHE的一个预后较好的治疗方式[22]，但本组中2例患者进行肝移植，均在移植后1年复发，这可能与肝移植时存在胆道疾病有关。对于有肝外转移的患者，化疗也是一个可选择的治疗方式[23]。

总之，HEHE罕见，诊断需影像学结合组织学。虽为低度恶性肿瘤，但其预后差异较大，与肿瘤数量、大小、受累肝叶以及有无肝外胆道疾病有关。目前，单个肿瘤早期诊断、早期手术切除病灶可提高无瘤生存率。