刘 健

(中国医学科学院基础医学研究所 北京协和医学院基础学院，北京 100005)

人类的很多疾病都与基因有着密切的关系，基因治疗是在核酸水平上对细胞生理机能进行干预的治疗技术，可通过导入正常基因以替代缺失或异常突变的基因，或抑制非正常的内源性基因的功能，对基因异常所导致的疾病进行治疗。此外，通过核酸水平的调控可以对目标细胞进行工程化改造，在原位产生有益的功能性蛋白[1]，从而实现基因-细胞联合治疗，这一策略在再生医疗、 免疫治疗、 RNA疫苗等领域具有重要的价值。

用于基因治疗的核酸类药物通常会编码特定的蛋白，或基于碱基互补原理对靶标基因进行调节。与传统小分子化学药物和抗体类药物相比，基于序列的核酸药物设计更为简单方便，而且受成药靶点的限制较少，对胞内和胞膜上的蛋白均可发挥作用。此外，在哺乳动物的基因组中，只有大约不足3%的DNA会最终表达为蛋白，而大量的非编码RNA(noncoding RNA)也在生命活动的调节中发挥着重要作用，因此，以核酸分子为靶标的核酸药物拥有更广的作用范围。但是，核酸类药物的临床应用面临很多的障碍，如体内稳定性差、难以高效进入靶细胞等。要发挥核酸药物的作用，通常需要利用合适的载体帮助核酸药物进入目标细胞并到达特定的胞内位置。因此，开发安全、高效的核酸递送系统是基因治疗成功的基石。

1 基因治疗中的核酸药物

核酸药物分为DNA药……