心力衰竭（简称心衰）是一种进展性疾病，是心血管疾病发展的不良后果，死亡率高、预后不良，严重威胁人类健康。地高辛是最早用于心衰治疗的药物，随后出现了利尿剂、血管扩张剂与非洋地黄类正性肌力药物，但这类药物只能改善患者心衰症状，无法真正延长患者生命。直到上世纪90年代，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、β受体阻滞剂与醛固酮受体拮抗剂的应用才降低了患者病死率，故神经内分泌抑制剂治疗是心衰药物治疗中的重要里程碑。其后在2010—2015年间，又先后出现了一批新药，如伊伐布雷定、左西孟旦、奈西利肽等，尤其是沙库巴曲缬沙坦的出现，为心衰治疗打开了新局面。

一项以诺欣妥（沙库巴曲缬沙坦钠片）为基础的全球性研究[该研究覆盖了47个国家、985个中心的8442例患者（中国患者353例），是迄今为止心衰领域以死亡为终点的最大规模的临床研究，也是迄今为止首个、唯一对比“金标准”治疗显示显著生存获益的研究]显示，与目前心衰标准治疗的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）依那普利相比，诺欣妥可显著降低射血分数降低的心衰患者心血管死亡风险20%，心衰住院风险21%，全因死亡风险16%，显著改善心衰患者的症状和生活质量。该研究改变了目前心衰临床治疗格局，也为国内外心衰指南修订和更新奠定了基础。

《2018中国扩张性心肌病诊断和治疗指南》推荐，对于扩张型心肌病心衰中期的患者，所有无禁忌证者都应积极使用ACEI/ARB，或ARNI沙库巴曲缬沙坦钠片，它们均能降低心衰患者的发病率和病死率。

沙库巴曲缬沙坦，1+1>2

沙库巴曲缬沙坦由沙库巴曲和缬沙坦组成。其中，沙库巴曲可以通过抑制脑啡肽酶（一种中性内肽酶，负责机体内源性血管活性物质的降解，包括利钠肽、缓激肽和肾上腺髓质素）而升高利钠肽水平，起到排钠、利尿、扩血管的作用；缬沙坦可以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，发挥排钠、利尿、降低醛固酮的释放，进而抑制心肌重塑。

但沙库巴曲缬沙坦并非传统意义上的复方制剂，它是由沙库巴曲和缬沙坦按摩尔比1∶1组成的单一共晶体，是心血管领域首个双活性物质的共晶体。

在心力衰竭发生早期，交感神经系统能够通过恢复心输出量以及加强血管收缩，从而维持心脏正常功能。但是随着交感神经系统激活时间的延长，出现内皮细胞功能障碍以及血管平滑肌细胞增殖，也是引起大动脉硬化的主要原因。交感神经系统的持续激活虽然增加了心输出量，但是同样会增加心脏负担，加重心力衰竭症状。好在机体中存在抵消这一现象的代偿机制，也就是利钠肽系统，其在维持心内环境稳定性中起到了重要的作用。

沙库巴曲缬沙坦就是基于这一机制研发的药物。其组分中的沙库巴曲属脑啡肽酶抑制剂，其活性成分能够有效抑制脑啡肽酶的表达水平，从而降低利钠肽分解速度，达到扩张血管、排尿、降血压以及醛固酮水平的效果，有助于抑制心肌重塑；同时具有较好的抗炎、抗氧化的作用，能够抑制钠的再吸收，降低血钠水平，改善水钠潴留的症状。但它在扩张血管降血压的同时，还可以升高血管紧张素Ⅱ的浓度，进而引发血管收缩，抵消利钠肽等物质的血管舒张作用。

而缬沙坦属于ARB类药，可以阻断血管紧张素Ⅱ受体，能够抵消脑啡肽酶激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统引起的不良反应，改善血管紧张状况。二者结合，在发挥各自优点的同时还能抵消一些缺点，特殊的共晶结构又进一步提高了药效和储存稳定性，实现1+1>2的效果。

用于心衰治疗时，具体用药方案应由专业医生结合患者情况制定，患者遵医嘱用药、复查，在此不做赘述。

多重作用机制，降压同时能护心

从作用机制来看，沙库巴曲缬沙坦能扩血管降血压，事实上，它也在2021年6月份正式被中国国家药监局批准可用于治疗高血压。共晶结构使沙库巴曲与缬沙坦的吸收与消除速率相近，保障了两者药效发挥同步一致性。相比传统的复方制剂，沙库巴曲缬沙坦的药物成分构成比恒定、稳定性好。与其他已上市片剂中的缬沙坦相比，沙库巴曲中的缬沙坦的生物利用度也更高。临床观察到，与血管紧张素受体阻滞剂（ARB）相比，沙库巴曲缬沙坦可降低收缩压、舒张压，提高血压达标率；其降压效果优于ARB，而药物安全性与ARB或安慰剂相当。

沙库巴曲缬沙坦可以同时增强利尿钠肽系统作用、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性，发挥全面降压效应。它的作用靶点之一，就是缬沙坦可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。RAAS是调节血压、维护体内稳态的重要神经内分泌机制，它被激活时，产生的血管紧张素Ⅱ可引起血管收缩；而醛固酮作为RAAS中最后一个成分，可影响钠的重吸收和钾的排泄，进而影响血容量和血压。抑制RAAS系统，可以舒张血管、减轻心脏负荷、减少水钠潴留，是降压治疗的主要靶点。沙库巴曲与缬沙坦可产生协同作用，使全身血管舒张，增强利尿、利钠作用，进而降低外周血管阻力和血容量，发挥降血压作用的同时提供心脏保护作用。因此，沙库巴曲缬沙坦除了可用于原发性高血压患者的降压治疗，也用于老年高血压、盐敏感性高血压、高血压合并心力衰竭、左心室肥厚、慢性肾脏病或合并肥胖的患者。

目前，沙库巴曲缬沙坦钠共有3种规格：50mg（含沙库巴曲24mg和缬沙坦26mg）、100mg（含沙库巴曲49mg和缬沙坦51mg）和200mg（含沙库巴曲97mg和缬沙坦103mg），可与食物同服或空腹服用。应用时需从小剂量起始，根据患者血压、肾功能、血钾等情况每2～4周剂量加倍，直至目标剂量。起始治疗和剂量调整后应监测患者血压、肾功能和血钾。

本品用于治疗高血压的常規用量为200mg，每天1次；难治性高血压患者根据病情可增至300～400mg每天。高龄老年人，伴有射血分数下降的心衰、合并慢性肾脏病（3～4期）的患者可从低剂量50～100mg每天开始。如患者耐受，每2～4周将剂量加倍，以达到患者最适宜的剂量，实现血压控制以及耐受的平衡。

用药前多沟通，避免合用增风险

沙库巴曲缬沙坦在使用过程中可能与其他药物产生相互的影响，从而影响药效。因此在开始用药前，一定要告知医生自己正在使用的药物，避免药物相互作用造成不良后果。

1.禁忌的联合用药

本品禁忌合用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），如卡托普利。因为在抑制脑啡肽酶的同时应用ACEI，可能增加发生血管性水肿的风险。因此如需应用沙库巴曲缬沙坦，必须在最后一剂ACEI使用36小时之后才能开始；同样的，如需使用ACEI，也必须在应用最后一剂沙库巴曲缬沙坦36小时之后才能开始。

2型糖尿病患者使用沙库巴曲缬沙坦时禁忌合用阿利吉仑，因为阿利吉仑也是作用于肾素，有拮抗肾素的作用，同沙库巴曲缬沙坦的双重抑制是同一个效果，联合用药后可能增加风险。

2.不推荐的联合用药

沙库巴曲缬沙坦应避免与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）合用，因为本品组方中已经含有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦，再与ARB类药合用会产生低血压或增加药物不良反应的发生。

3.需谨慎的联合用药

沙库巴曲缬沙坦可能会增加他汀类药物的全身暴露量，同时使用会使他汀类药物及其代谢产物峰浓度最高增加至2倍，会增加他汀类药物不良反应的发生，如肝酶升高、肌肉疼痛等。需谨慎合用。

使用沙库巴曲缬沙坦时，应谨慎服用5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5抑制剂），如西地那非（伟哥）。因为高血压患者使用本药达到稳态时加用PDE-5抑制剂（单次给药）可产生更明显的血压降低。

如果合用利福平、环孢菌素、利托那韦，可能增加药物血药浓度，相应的可能增加这些药物的副作用，故在开始或结束合用这类药物时需谨慎。

4.需加强监测的联合用药

在合用保钾利尿剂（例如氨苯喋啶、阿米洛利等）、盐皮质激素受体拮抗剂（例如螺内酯、依普利酮等）、钾补充剂或含钾的盐替代品时，可能会导致血清钾升高以及血清肌酐升高。因此在使用沙库巴曲缬沙坦期间如需合用以上这些药物，建议监测血清钾。

老年患者、血容量不足患者（包括应用利尿剂治疗的患者）或肾功能损害患者，使用沙库巴曲缬沙坦的同时合用非甾体类抗炎药（NSAID），包括选择性环氧化酶-2抑制剂（COX-2 抑制剂）时，可能使肾功能损害加重的风险增加，可能导致肾功能恶化，包括可能出现急性肾功能衰竭。因此，尽管这些可能出现的不良反应通常是可逆的，但仍建议，若需合用，在开始治疗或调整治疗时应进行肾功能监测。

沙库巴曲缬沙坦与锂剂合用可能引起血清锂浓度可逆性升高和毒性。因此，合用期间应密切监测血清锂水平。

遵医嘱用药，注意事项多上心

沙库巴曲缬沙坦为处方药，必须有医生的明确诊断及处方才可使用，做到遵医嘱用药、复查，尤其是老年（≥65岁）或高龄（≥75岁）患者。同时，要注意以下事项：

1.用药期间可能出现血管性水肿。如果只是出现局限于面部和唇部的血管性水肿，一般无需治疗便可缓解，也可应用抗组胺药缓解症状。但如果出现伴有喉头水肿的血管性水肿是很危险的，很可能是致命性的。如果水肿累及舌、声门或喉，可能会导致气道阻塞，应在医生指导下停药，同时给予适当的治疗并监测呼吸道受累情况。可能需要禁止再次应用本品。

2.用药期间可能出现症状性低血压。尤其是血容量不足或电解质不足且正接受高剂量利尿剂治疗患者，出现低血压风险更大。因此使用沙库巴曲缬沙坦之前，应纠正血容量不足或电解质不足的状况，或是以较低剂量开始给药。

总之，如果用药期间发生低血压，应考虑调整利尿剂、合用的降压药的剂量，并治疗导致低血压的其他病因（如血容量不足）。如果在采取这些措施之后低血压仍持续存在，则降低本品剂量或暂时停用。通常不需要永久停止治疗。

3.若患者对沙库巴曲缬沙坦易感，容易发生肾功能减退。如果已经出现具有临床意义的肾功能减退，应密切监测血清肌酐并降低本品剂量或暂停给药。

4.使用沙库巴曲缬沙坦期间容易出现高钾血症。故用药期间要定期监测血清钾水平并进行适当治疗，尤其是患者存在高钾血症风险因素的情况，如重度肾功能损害、糖尿病、低醛固酮血症或正在接受高钾饮食，可能需要降低本品剂量或暂停给药。

5.如为轻中度肝功能损害患者，請谨慎使用本品；重度肝功能损害、胆汁性肝硬化或胆汁淤积患者，应禁用本品。

6.沙库巴曲缬沙坦可对胎儿产生毒性，孕中期和孕晚期应用作用于肾素-血管紧张素系统的药物可降低胎儿肾脏功能，增加胎儿和新生儿的患病情况和死亡率。因此，妊娠初期的妇女请谨慎使用沙库巴曲缬沙坦；中期和晚期妊娠患者，禁止使用本品。

7.由于母乳喂养的婴儿暴露于沙库巴曲缬沙坦容易发生严重不良反应，因此对于确需使用本药治疗的哺乳妇女，应停止哺乳。

8.因为尚未确定沙库巴曲缬沙坦在18岁以下人群中的安全性和有效性，因此18岁以下的未成年人请谨慎使用本品。

>>小知识药物共晶

药物活性成分的难溶性、分散性和药物的非晶态缺乏稳定性等问题，是困扰医药工业的主要因素，也是制约药物发展的一个主要因素。而药物共晶是指在氢键或其他非共价键作用下，药物活性成分与共晶体形成物，以固定的化学计量比结合而成的晶体，能在不改变药物共价结构的同时引入新组分，通过改变药物活性分子的排列和堆积方式，进而改善药物的溶解性、溶出度、生物利用度、稳定性等。作为一种新兴的药物固体形态，药物共晶已经成为新药开发的一个重要方面。