潘艳娟，贺晨阳，王来海，张瑞岭

(新乡医学院第二附属医院,新乡 453002)

阿戈美拉汀(agomelatine)是一种新型抗抑郁药，其作用机制突破了传统单胺类递质系统，通过激活褪黑素受体(melatonin receptor，MT1和MT2)，以及拮抗5-羟色胺2C受体(5-hydroxytryptamine 2C receptors，5-HT2C)，在发挥抗抑郁疗效的同时兼具调节生物节律的作用[1-2]。该药于2009年2月在欧盟获批上市，并于2011年4月在我国上市。但阿戈美拉汀上市前后肝损伤的问题被广泛关注[3-4]。2014年欧洲药品管理局(EMA)对使用阿戈美拉汀的获益和风险进行审查后强调了监测其肝功能的重要性。欧洲药品管理局药物安全风险评估委员会(European Medicines Agency Pharmacovigilance Risk Assessment Committee,PRAC)对阿戈美拉汀进行获益风险评估后，建议阿戈美拉汀应禁用于75岁以上的患者，而当前阿戈美拉汀的说明书尚未记载该人群的疗效，因此不应使用[5]。专家共识[6-8]推荐阿戈美拉汀用于失眠伴焦虑抑郁的单药或联合治疗，文献提示其可用于广泛性焦虑及精神分裂症患者强迫行为治疗等，阿戈美拉汀原研药品说明书中适应症包括重度抑郁症，国产药品说明书中显示仅用于成人抑郁症。

本研究调查住院患者应用阿戈美拉汀是否存在超剂量、超年龄范围、超适应症使用，是否在明确肝功能状态的情况下开具处方，是否按照说明书要求规律复查肝功能，血生化异常发生率及肝损伤病例特点。以期为今后临床合理使用阿戈美拉汀提供参考依据。

1 研究方法

利用医院信息系统(hospital information system,HIS)检索本院2016年9月～2020年8月所有住院期间使用阿戈美拉汀的病例[9]。录入患者性别、年龄、诊断以及使用阿戈美拉汀前后肝功能检查情况，具体包括住院期间用药时长、使用剂量、肝功能复查情况、血生化异常结果和保肝治疗情况、合并使用其他经肝脏代谢药物与否等。统计分析阿戈美拉汀使用率、超说明书用药占比、使用前即明确肝功能状态病例占比、规律复查肝功能占比、血生化异常的发生率及特点、药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)的发生率及病例特点。DILI参照《药物性肝损伤诊治指南》[10-11]。

2 研究结果

2.1 阿戈美拉汀使用的基本情况分析

2016年9月～2020年8月本院阿戈美拉汀使用率为1.23%(期间共计住院49 520人次，使用阿戈美拉汀610例)。2016年9月～2017年8月、2017年9月～2018年8月、2018年9月～2019年8月、2019年9月～2020年8月使用人数分别为32、126、212和240人(截至2020年8月有26人未出院)，呈逐年增加趋势。年龄(45.50±15.60)岁(年龄范围11～87岁)，中位数47岁。男性274例，女性336例，男女性别比例1∶1.23。诊断为抑郁症者250例(40.98%)；超适应症用药360例(59.02%)。其中，焦虑、睡眠相关障碍者102例(16.72%)，其余258例(42.30%)，见表1。4.10%超年龄范围应用(>75岁者9例，<18岁者16例)。使用阿戈美拉汀前即明确肝功能情况者368例(60.33%)；使用后3天内明确肝功能者227例(37.21%)；使用后1周内未知肝功能情况者15例(2.46%)，见表2。初始血生化正常者512例(83.93%)；初始血生化异常者86例(14.10%)，其中血清氨基转移酶>3倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)者6例(0.98%)；其他初始血生化未知。

表1 使用阿戈美拉汀住院患者疾病诊断分布情况

表2 阿戈美拉汀使用情况分析和使用人群年龄分布

纳入分析的610例患者中，用药过程中规律复查肝功能者455例；未规律复查肝功能者126例；截至2020年8月仍然在院治疗的26例患者肝功能复查情况不计，余3例出院患者的肝功能复查情况未知。因此规律复查肝功能的患者比例为[455/(610-26)]×100%=77.91%。563例(92.30%)患者在使用阿戈美拉汀期间合用其他经肝脏代谢药物，其中7例患者合用氟伏沙明(平均121 mg/d)，用药6～33天不等。阿戈美拉汀临床应用剂量均在说明书批准的剂量范围内。

2.2 住院期间肝功能情况分析

本研究中，初入院肝功能正常者512例，住院期间复查肝功能异常者69例，出院后门诊复查肝功能异常者11例(出院患者肝功能复查情况不能溯源者不计)。住院期间肝功能异常发生率为13.48%(69/512)。69例患者中，男性41例，女性28例，男性居多；平均年龄(45.49±14.94)岁，中位数49岁；使用剂量25 mg/d者38例，50 mg/d者30例，37.5 mg/d者1例，均合用其他经肝脏代谢的药物。复查肝功能异常发生时间多集中在使用阿戈美拉汀后的5周内。见图1。

图1 住院期间复查肝功能血生化异常发生时间柱形图

本研究86例入院初血生化异常患者中，6例血生化丙氨酸转氨酶(ALT)≥3 ULN；其余80例均<3 ULN，其中2例给予保肝药物对症处理后仍恶化至血生化指标>3 ULN，余78例中44例使用保肝药物对症治疗后好转，34例未使用保肝药物者血生化并没有出现明显恶化。

2.3 复查肝功能血清氨基转移酶>3 ULN者病例的转归

复查肝功能>3 ULN者共9例，见表3。

表3 复查肝功能血清氨基转移酶>3 ULN者病例信息及肝功能转归

根据《药物性肝损伤诊治指南》[10-11]：① 肝细胞损伤型：ALT≥3 ULN，且R≥5[R=(ALT实测值/ALT ULN)/(ALP实测值/ALP ULN)]。② 胆汁淤积型：碱性磷酸酶(ALP)≥2 ULN，且R≤2。③ 混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2

3 讨论

阿戈美拉汀通过激活MT1和MT2受体，提高睡眠质量，恢复生物节律；通过拮抗突触后膜的5-HT2C受体，增加前额叶皮质(prefrontal cortex，PFC)多巴胺和去甲肾上腺素的释放，发挥抗抑郁的作用。当MT受体激动与5-HT2C受体拮抗作用同时存在时，产生独特的协同作用，促进前额皮层脑区释放更多多巴胺和去甲肾上腺素，使抗抑郁作用进一步加强。阿戈美拉汀还可以促进PFC脑源性神经营养因子的释放，并阻断应激诱导的杏仁核脑区谷氨酸释放。多个指南均推荐阿戈美拉汀为抑郁症的一线治疗药物，尤其适用于伴有睡眠障碍的抑郁患者[1]。

阿戈美拉汀在我国被批准用于成人抑郁症的治疗。阿戈美拉汀在本院住院患者中的使用率为1.23%。纳入研究的610例病例中，有59.02%的住院患者应用阿戈美拉汀治疗抑郁症以外的疾病，4.10%用于18岁以下或75岁以上的患者。超适应症和超年龄使用都属于超说明书用药(off-label use)。本研究中，超年龄使用的患者尽管规律复查肝功能未见明显血生化异常，但出院后长期应用的获益风险未知。目前，《医师法》仅为具有循证医学证据的超说明书用药提供法律依据，因此尚需对阿戈美拉汀超说明书内容进行循证医学证据评价，医疗机构也应当建立管理制度，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核，规范临床用药。国内关于阿戈美拉汀的超说明书使用尚无规范参考。如需超说明书使用，应在采用循证医学证据评价后权衡利弊，且在充分知情同意的情况下才能使用[12-13]。

阿戈美拉汀90%经过肝脏细胞色素P4501A2(cytochrome P4501A2,CYP1A2)酶代谢，10%经肝脏CYP2C9和CYP2C19代谢，具有较高的肝脏首过效应。药品说明书显示阿戈美拉汀联合使用氟伏沙明(CYP1A2强效抑制剂)，可使阿戈美拉汀暴露量增加60倍。本研究中存在7例阿戈美拉汀联用氟伏沙明者，尽管复查肝功能未出现明显异常，但仍然不推荐联合应用[3]。治疗剂量引起肝损伤通常是可逆的，但是罕见的严重且危及生命的肝细胞毒性也有报道[14]。有研究显示阿戈美拉汀导致的肝损伤具有特异性，一般在服药5～90天发生。损伤的机制可能是肝细胞损伤型(ALT升高)，胆汁淤积型(ALP升高)或混合型[15]。本研究有1.48%(9/610)的患者住院期间发现药物性肝损伤，给予保肝的同时停用或继续使用阿戈美拉汀，大部分血清氨基转移酶呈下降趋势。

阿戈美拉汀的肝损伤风险已引起临床的广泛关注。本研究中近40%的住院患者在没有明确肝功能的情况下应用阿戈美拉汀，仍需进一步强调用药前明确肝功能。约1/5的患者住院期间没有规律复查肝功能，对于未复查者须告知肝损伤症状的同时强调肝功能监测的重要性。血清氨基转移酶>3 ULN者建议停药。EMA就进一步加强阿戈美拉汀肝损害风险警告中提出规律复查肝功能及血生化检查结果的停药指征和可能存在肝损伤的临床表现。因此，临床使用中需要按照说明书和专家建议等检查和复查肝功能，并告知患者肝损伤风险及可能增加该风险的因素(如饮酒)，以及肝损伤的临床表现，如疲劳、恶心、呕吐、尿液变黑等。