杨凯悦 侯慧卿 底佳倩 郭艺芳

高血压是发生于老年人最常见的慢性疾病之一，也是导致该类患者继发性肾损伤的常见原因。肾脏不仅负责人体的排泄，还有调节血压等作用，高血压所导致的慢性肾脏疾病是终末期肾脏疾病的原因之一。当前高血压是一个重要的全球公共卫生挑战，因为高血压的发病还常常伴有对心血管和肾脏致病的风险，随着全球范围内人口老龄化社会的到来，高血压患者的总数正在逐年增加[1]，高血压所致残疾和死亡是造成全球疾病负担的主要因素之一[2]，预计到2025年，全球高血压的患病人数将达到15.6亿[3]。虽然与其他心血管并发症相比，原发性高血压患者发生严重肾损害的风险相对较低，但目前它仍是导致终末期肾脏疾病(end stage renal disease，ESRD)的第二大原因[4-6]。正常情况下，血压升高后可以通过肾血管的调节使肾血流量和肾毛细血管静水压保持相对恒定，不会出现因血压波动而使肾脏结构和功能发生改变[7,8]，高血压肾损害包括良性小动脉肾硬化和恶性高血压肾损害，前者会在无并发症的原发性高血压患者中发现，尽管会出现局灶性缺血性肾小球固缩和肾功能下降，但在短时间内肾功能并不会出现明显改变，因此此时常常没有蛋白尿的出现，而后者出现时可有明显肾小球缺血和肾小动脉纤维素样坏死等病理表现。目前对于高血压肾损害的一般治疗主要通过调整饮食结构、加强运动等方式，除此之外药物和手术干预及其他新型治疗方式的也值得关注。本文就老年高血压的特点及高血压肾损害的早期识别及干预治疗相关最新研究进展综述如下。

1 老年高血压的定义

在最新中国老年高血压管理指南中，年龄≥65岁，在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压(systolic blood pressure，SBP)≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒张压(diastolic blood pressure，DBP)≥90 mm Hg，可诊断为老年高血压[9]。

2 老年高血压肾脏早期损害

2.1 高血压肾脏早期损害概述 高血压早期肾损害是指高血压早期引起的良性肾小球动脉硬化。高血压肾损害的必要诊断条件是患者有长期持续的原发性高血压病史，并且需要排除各种原发性和其他继发性肾脏疾病。2011年美国肾脏病数据系统的数据显示，自2000年以来高血压肾损害是引起终末期肾脏病的第二大病因[10]。老年高血压患者一般病程较长，具有以收缩压增高为主、脉压差大、合并症多、正常节律消失等特点，长时间的高血压会过度激活肾素-血管紧张素系统，进一步加剧肾小球萎缩、肾动脉硬化和肾小球玻璃样变性，长时间的病变会导致慢性肾脏疾病不断进展，可能最终会发展为原发性颗粒性固缩肾的病理改变。

有关高血压引发肾功能受损害的机制，有研究发现，高血压肾损害与多种炎性介质和趋化因子之间的相互作用所致炎症性损伤息息相关。在AngⅡ微量灌注法诱导高血压肾损害大鼠模型中，CXC 型趋化因子配体16及其受体CXC 型趋化因子受体6在肾小管上皮细胞表达上调，促使炎症细胞因子白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-β1分泌增加，巨噬细胞、T细胞浸润和募集成纤维细胞聚集，Ⅰ型胶原蛋白和纤连蛋白表达增加，从而导致肾纤维化和肾硬化的发生[11,12]。老年原发性高血压患者通常病程较长，随着高血压的不断进展，肾小动脉内膜进行性增厚，会使肾血管管腔狭窄，肾血流量减少，激活肾素-血管紧张素系统并进一步加剧肾脏缺血。除此之外，当高血压所致入球小动脉发生透明样变时，也会导致肾小球损伤及硬化，除了影响肾血管和肾小球，高血压也会不同程度损伤肾小管细胞，引起肾小管间质纤维化。

3 老年高血压肾损害的早期识别

3.1 老年高血压肾损害早期的诊断标志物 目前在临床中很难鉴别是原发性高血压引起的肾损害还是原发性肾脏疾病引起的继发性高血压，因为原发性高血压患者在诊断高血压肾损害时，肾脏常已经发生明显的病理改变，这时已不好区分高血压与肾脏疾病发生的先后。肾功能的评估通常包括肾小球的滤过功能和肾小管的重吸收、排泄和酸化等功能的检测，临床中多以尿蛋白定性、24 h尿蛋白定量、血尿素氮和血肌酐、肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)等指标来评估肾功能情况,老年高血压患者基础疾病多、多病并存，发生高血压肾损害时不易识别,因此需要完善相关检查早期发现和干预。

有研究表明，尿微量白蛋白(U-mALB)是高血压肾损害的早期敏感指标[13,14],主要反映肾小球滤膜的损害，而减少尿白蛋白的排泄可减少不良心肾终点事件的发生。高血压患者U-mALB升高的机制：(1)高血压会引起肾小球毛细血管内压力增高，(2)肾小球微血管缺血，肾血管内皮细胞会释放血管活性物质引起肾血流改变、GFR增加。除此之外，胱抑素C(Cystatin-C,Cys-C)是一种非糖化蛋白质，在组织的有核细胞及细胞液中广泛分布，并能在不被肾小管重吸收的情况下自由通过肾小球滤过膜，是反映肾小球滤过功能灵敏且特异的指标。血肌酐、肾小球滤过率、血尿素氮、血β2微球蛋白(β2-microglobulin, β2-MG)异常增高也常提示肾小球滤过功能已受损，但相较于U-mALB及Cys-C而言发现这些指标异常时常已提示肾脏受损较长时间。值得一提的是，目前评估肾功能的相关指标中肾小球滤过率可通过计算公式得出，除了传统的美国慢性肾脏病流行病合作研究(chronic kidney disease epidemiology collaboration,CKD-EPI)公式可评估GFR外，目前有更多GFR的计算公式纳入了年龄因素，包括专门为老年CKD患者制定的柏林提倡研究(Berlin initiative study,BIS)公式[15,16]，Pottel等[17]提出了针对肾功能正常或异常通用的全年龄段(Full age spectrum，FAS)公式以评估GFR。

上述指标主要反映肾小球的变化，并不能很好的反映肾小管的损害，而大多早期肾损害的部位是肾小管，因此还需要结合其他反映肾功能受损的临床指标进行监测。尿β2-MG可灵敏的反映近端肾小管重吸收功能，其阈值为5 mg/L，当超过阈值时会出现非重吸收功能受损的大量尿β2-MG排泄。与β2-MG相比α1-微球蛋白(α1-microglobulin，α1-MG)不受恶性肿瘤影响且酸性尿时不会出现假阴性的情况，目前是较理想的指标。早期近端肾小管损伤时也会出现尿液视黄醇结合蛋白升高，但因受营养不良等因素干扰仍有争议。目前许多专家学者推荐使用尿白蛋白/肌酐比值(ACR)评估早期肾损伤，ACR相对恒定，对临床中尽早发现和干预治疗具有较强的实用性，且可替代24 h尿蛋白定量的传统方法反映24 h尿蛋白量[18]，因此留取随机尿测定ACR可作为高血压肾损害早期临床筛查的指标，此外2017年欧洲高血压指南中也推荐应用尿白蛋白/肌酐比值评估高血压肾脏亚临床靶器官损伤[19]。有相关文献指出中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白也可以作为肾小管损伤的生物标记物，具有较高的灵敏度和特异性，但仍有待确立一个准确的阈值以便诊断[20]。

杨磊磊等[21]通过病例对照研究表明联合检测多项生物标记物水平可以从不同方面反映高血压早期肾损伤,联合检测更有助于提高老年高血压早期肾损伤的检出率。联合检测多项生物标志物可以提高高血压肾损害早期识别的准确性，是未来评估肾损害的重要方法。

3.2 肾活检是诊断原发性高血压肾损害的“金标准” 但是由于肾活检病理诊断是有创性操作，在实际临床中开展的并不多。因此临床中对于原发性高血压所致肾损害和原发性肾脏疾病的鉴别仍存在争议。

3.3 血压变异性尤其是收缩压的变异性与肾功能不全独立相关[22]血压变异性是指血压在一定时间内的波动程度，老年高血压患者的血压特点为收缩期高血压，脉压差大，随着老年人动脉粥样硬化形成会减弱大动脉弹性贮存作用，使收缩压升高而舒张压大多正常，为单纯收缩期高血压，脉压差大是心脑血管疾病的发生发展的危险因素。血压变异性与肾功能受损有相关性，因此患者的动态血压监测尤为重要，当出现反杓型以及非杓型高血压时，及时就诊检查可在一定程度早期识别心肾等靶器官损害。

3.4 某些MicroRNA(微小核糖核苷酸)的表达可一定程度反映高血压肾损害的情况 研究发现，高血压肾损害患者尿液中的miR-29的表达越低，肾间质纤维化及肾功能损害程度越重。Qin等[23]的研究发现肿瘤坏死因子-β可通过激活Smad3进而下调miR-29的表达，加重肾纤维化，而通过表达miR-29亦可通过抑制肿瘤坏死因子-β/Smad3通路的活化来减轻肾纤维化，这表明未来miR-29可作为一种新型治疗靶点，这还需要大量动物及临床试验所证实[24]。Wang等[25]的研究表明miR-21对Ⅱ型新肾综合征有一定诊断价值，而miR-21和CysC联合评估对老年Ⅱ型心肾综合征有较好的临床诊断价值。miR-21也在高血糖、缺血缺氧、器官的衰老等因素导致的肾损害动物模型中高表达，其高表达一定程度也推进了高血压肾损害的病理进程，因此通过miR-21的表达可以对整体疾病的评估更准确有效。

3.5 影像学检查与高血压肾损害 Lubas等[26]在研究中通过对原发性高血压和慢性肾脏疾病的患者进行超声动态灌注测量技术检查，发现通过近端肾皮质血管面积减少或肾近端皮质灌注不足可区分高血压肾病和肾小球肾炎相关性慢性肾脏疾病。利用彩色多普勒超声对原发性高血压患者肾动脉血流动力学进行检测,不仅能为肾损伤的早期诊断提供依据,有助于区分高血压肾病与肾小球肾炎相关慢性肾脏疾病，还能对肾损害患者的预后进行评估,值得临床关注[27]。此外血脂异常、血糖、纤维蛋白原浓度、吸烟以及APOL1、MYH9种族基因变异等也在高血压心肾损害中有一定的影响[28-30]。

4 老年高血压早期肾损害的治疗

4.1 高血压肾损害的一般治疗 高血压治疗的基石主要包括：合理饮食、适当运动、戒烟限酒、保证充足睡眠等[31,32]。近期的一项横断面研究中也显示，积极的家庭血压监测、健康的生活方式可降低高血压患病风险[33]。原发性高血压可能会导致肾脏疾病并可能会加速肾功能衰竭的发展，因此高血压合并有慢性肾脏疾病的患者须积极治疗高血压，目标血压为<130/80 mm Hg，当患者蛋白尿>1 g/d时，血压应控制在<125/75 mm Hg[34]。

4.2 老年高血压肾损害的药物治疗 老年人常见的降压药物包括：钙通道阻滞剂(calcium channel blocker，CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme ibitor，ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker，ARB)、利尿剂、β受体阻滞剂。大量临床试验证明，降压药能显著降低老年人心血管疾病的发病率和死亡率[35-37]。一项涉及46项临床试验248 887名参与者的荟萃分析中指出通过合理用药，收缩压每降低10 mm Hg和舒张压每降低5 mm Hg与降低心血管死亡率显著相关,因此老年人合理用药控制血压至关重要[38]。

不同类型的降压药作用靶点不同，对肾脏的作用效应也不同，大多指南推荐使用ACEI类药物为一线用药治疗合并有CKD的高血压患者[39]。欧洲心脏病学会和欧洲高血压学会指南也推荐ACEI和CCB类药物联合应用治疗合并有蛋白尿的高血压患者[40]，一项随机对照试验指出ACEI类药物可减缓肾小球滤过率的下降及进展为终末期肾功能衰竭，这与血压的降低无关[41]。ACEI及ARB类药物对糖脂代谢影响较小，可明显减少尿白蛋白排泄量，延缓肾脏病变发生、发展，适用于有微量白蛋白尿的老年高血压患者。有研究表明贝那普利对没有糖尿病的晚期肾功能不全患者有显著益处，而对于肾功能有明显异常或使用ACEI类药物后出现刺激性咳嗽以及盐敏感性老年高血压患者，则推荐应用CCB类，因该类药物通过抑制Ca2+进入血管平滑肌，可舒张血管平滑肌从而降低血压[42]。超过60%的高血压肾损害患者需要联合降压治疗，老年原发性高血压患者联合使用CCB和ARB类药物不仅能有效控制血压，还能改善肾功能、控制早期肾损害的进展。大多数二氢吡啶类CCB药物拮抗肾小球血管收缩，使入球小动脉血管舒张，从而传送到肾小球毛细血管中。虽然这两类CCB类药物在控制血压方面可能有相似的效果，但使用非二氢吡啶剂可蛋白尿减少更为显著[43]。对于有肾损害的老年高血压患者,也常联合利尿剂控制血压、延缓并发症,但过度利尿时肾血流量下降会激活肾素血管紧张素系统。根据美国慢性肾脏疾病及透析的临床实践指南建议,噻嗪类利尿剂用于CKD 1～3期,袢利尿剂用于CKD 4～5 期,多项临床研究推荐利尿剂和ACEI或ARB类联合应用。最近一项孟德尔随机研究通过评估不同降压药对肾脏的影响指出ACEI类和 CCB类药物遗传表型与肾脏的保护作用有关，而β受体阻滞剂遗传的遗传表型则可能与较低的肾小球滤过率相关[44]。除此之外，中医药对于高血压早期肾损害有独特的优势，有研究指出中医药对于改善肾损害的相关指标显著有效[45]。

4.3 高血压肾损害的手术治疗 近期Hering等[46]研究发现肾脏去神经支配术可降低血压，机制是α2A-肾上腺素能受体在激活的肾素-血管紧张素系统中起保护作用。在最近意大利的一个真实世界研究中，通过对接受肾脏去神经支配术的40名顽固性高血压患者进行随访，得出结论认为肾脏去神经支配术可治疗药物无法纠正的顽固性高血压患者，即使是在有多种合并症的高危慢性肾脏疾病患者人群中，收缩压和舒张压显著降低的趋势都可持续至12个月后[47]。

4.4 MicroRNA的新型靶向药物治疗可能会改善高血压肾损害。如上所述机体氧化应激会加剧高血压肾损害的病理进展，miR-21等相关通路通过调节相关通路损坏血管内皮细胞、足细胞、肾小球系膜细胞，进而损伤肾小球滤过屏障，miR-21参与高血压及高血压肾损害早期至晚期各病理阶段，还需要更多研究探讨miR-21的标准化定量界定肾损害程度，推进高血压肾损害病理进程，并可能会有相关miR-21抑制剂的新型药物研发。另外miR-29亦可作为一种新型治疗靶点，Ou等[48]的研究中指出miR-29可通过抑制AKT信号通路减轻高血压大鼠的肾纤维化从而延缓肾功能衰竭，未来对于MicroRNA进行新型靶向药的研发可能将是高血压肾损害治疗的一种新型有效的治疗手段，具体的临床应用还有待进一步研究论证。

综上所述，高血压既是慢性肾脏病的常见病因也是其并发症，高达80%的中晚期肾脏疾病患者合并有高血压[49],原发性高血压对患者肾脏的危害很大且常被忽视，除了通过动态血压监测及家庭自测血压、肾功能损伤标志物评定、超声检查、病理活检等方法，未来还需要灵敏度高、特异性强、损伤小的标志物或化验检查来评定老年高血压患者的肾功能损害情况，以更好的鉴别原发性高血压肾损害和原发性肾脏疾病所导致的肾损害。许多研究显示通过外周血或尿液中miR-21、miR-29的表达可早期识别肾损害，联合检测肾功能相关指标及MicroRNA相关生物标志物可能是未来检测早期肾损害的重要方法之一，但是笔者发现鲜有研究提出与不同年龄对应的肾功能指标及相关生物标志物的具体界定值，目前随着年龄的增长与MicroRNA的表达之间关系仍尚不明确。受不同地域及种族基因等因素，将来可能需要多中心更大样本量、更具体的标准来划分不同年龄段肾损害程度。而对于目前高血压合并有肾损害患者的治疗，包括传统的生活方式改变、药物和手术治疗以及相关MicroRNA抑制剂的应用，以后有待于基于这些开展更优化高效的干预措施以研究出对更有利于老年人且不良反应少的治疗方案。