司丹妮，李彩娥，陈馨嵘，龙章佑，王明明，余静

酪氨酸激酶抑制剂诱导的心脏毒性发病情况、评估和监测研究进展

司丹妮，李彩娥，陈馨嵘，龙章佑，王明明，余静

兰州大学第二医院心内科，兰州 730000

新型分子靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors， TKIs）在恶性肿瘤治疗过程中发挥着良好作用，但其引起的相关心脏毒性事件增加了恶性肿瘤患者的死亡率。TKIs类药物按作用靶点可分为血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKIs）、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（BCR-ABL TKIs）以及布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂四类。TKIs可能导致多种心脏毒性，包括高血压、左室射血分数下降、QT间期延长、充血性心力衰竭、急性冠状动脉综合征和心肌梗死等，不同种类的TKIs诱导的心脏毒性存在差异，可能与其作用靶点不同有关。临床医生需平衡恶性肿瘤靶向治疗与药物诱导心脏毒性之间的风险-收益比，通过心电图、心脏成像、生物标志物等对TKIs诱导的心脏毒性进行评估和监测，以尽早解决易感风险因素，为临床使用该类药物治疗恶性肿瘤提供参考。

心脏毒性；酪氨酸激酶抑制剂毒性；酪氨酸激酶抑制剂；药物不良反应；靶向药物

近年来，新型分子靶向药物被用于治疗多种恶性肿瘤，可改善恶性肿瘤患者预后，提高患者生存率。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors， TKIs）作为一类新型分子靶向药物，在恶性肿瘤治疗过程中发挥着良好作用，值得注意的是，该类靶向药物治疗引起的心脏毒性事件亦可成为肿瘤患者死亡的主要原因［1］。抗肿瘤药物引起的严重心脏损害，常常导致化学治疗、生物治疗、靶向治疗中断，增加了恶性肿瘤患者的死亡率。TKIs广泛用于治疗实体瘤，尽管临床上观察到使用TKIs治疗的恶性肿瘤患者出现心脏毒性，但是由于酪氨酸激酶信号通路的复杂性和多靶点性，对TKIs诱导的心脏毒性机制尚未阐明［2］。药物致心脏毒性分类最早是根据乳腺癌治疗而提出的，根据药物致其心肌损伤机制将其分为两类：Ⅰ型心脏毒性，呈剂量依赖性，可引起不可逆的心肌损伤，更易导致心力衰竭的发生，以蒽环类药物为代表；Ⅱ型心脏毒性，可导致心肌收缩力的暂时性丧失但无超微结构异常，非剂量依赖性，多数为可逆性心肌损伤，例如TKIs、免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂［3］。本研究就常用的可诱导心脏毒性的TKIs类药物以不同的作用靶点进行分类介绍，并对TKIs相关心脏毒性的评估和监测方法进行综述，为临床使用该类靶向药物提供参考。

1 TKIs诱导的心脏毒性发病情况

TKIs是一类非特异性多靶点抗癌药物，可与三磷酸腺苷竞争性结合于酪氨酸激酶功能域，可逆或不可逆抑制酪氨酸激酶磷酸化，从而抑制酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路传导，抑制肿瘤细胞，同时抑制正常细胞生长、增殖和分化，从而引起心血管不良反应［4-5］。目前市场上已上市TKIs类药物约20多种，按其作用靶点可分类为血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（vascular epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，VEGFR-TKIs）、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（BCR-ABL TKIs）以及布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase， BTK）抑制剂四类［6］。TKIs可能导致多种心脏毒性，包括高血压、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降、QT间期延长、充血性心力衰竭、急性冠状动脉综合征和心肌梗死等。不同种类的TKIs诱导的心脏毒性存在差异，可能与其作用靶点密切相关。

1.1VEGFR-TKIs诱导的心脏毒性发病情况TKIs是有效信号级联抑制剂，已在癌症治疗中取得重大进展。VEGFR-TKIs通过抑制受体酪氨酸激酶活性，特异性阻断VEGF介导的信号通路而抑制肿瘤血管生长［7］，已成为许多实体恶性肿瘤治疗主要手段。主要作用于VEGFR的分子靶向药物有索拉非尼（Sorafenib）、舒尼替尼（Sunitinib）、帕唑帕尼（Pazopanib）等。目前发现VEGFR-TKIs类药物心脏毒性事件发生率很高，几乎所有患者血压都出现急剧上升，大多数最终发展为高血压。同时，该类药物可能导致左心室收缩功能障碍（left ventricular systolic dysfunction， LVSD）、心力衰竭和心肌缺血，并且可能对心肌复极化产生影响［7］。一项荟萃分析纳入了与9种VEGFR-TKIs相关的45项随机对照试验，发现凡德他尼在所使用的VEGFR-TKIs中具有最高心脏毒性风险，其次是帕唑帕尼、阿西替尼、索拉非尼、舒尼替尼。相比之下，瑞格非尼导致的心脏毒性风险更小［8］。VALLERIO等［9］在队列研究中随访发现，829例患者接受VEGFR-TKIs治疗，1年内有81例患者出现了主要不良心血管事件，主要为动脉血栓事件31例，其次为心律失常22例、肺栓塞和心力衰竭各13例；且主要不良心血管事件发病率在6个月后出现平台期，但动脉血栓事件在随访1年内持续增加。该研究表明接受VEGFR-TKIs治疗的患者不良心血管事件发生比例增加，且以动脉血栓事件为主，原因主要与高血压和血脂异常有关。这些结果可使临床医生关注VEGFR-TKIs引起的心血管毒性，为临床实践指南选择合适的VEGFR-TKIs提供参考。

1.1.1索拉非尼（Sorafenib）诱导的心脏毒性发病情况索拉非尼是首个口服多靶点激酶抑制剂，其靶点包括VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体（Platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、c-Kit等，主要用于治疗晚期肾细胞癌和无法手术的肝细胞癌。研究［10］表明，索拉非尼具有诱发高血压、QT间期延长和心肌梗死的风险。索拉非尼治疗的大鼠表现出抗氧化防御能力降低和异常组织学改变，包括肥大、纤维化增加、肌原纤维紊乱和线粒体受损。索拉非尼可能通过抑制线粒体复合物、线粒体通透性转换孔的打开和过度激活钙调蛋白质依赖激酶（CaMK）来增加线粒体活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，从而诱导Ca2 +稳态的破坏和心脏损伤［11］，该研究可能为预防或减少索拉非尼心脏毒性提供思路。

1.1.2舒尼替尼（Sunitinib）诱导的心脏毒性发病情况舒尼替尼是一种多靶点TKI，于2006年获批，是转移性肾细胞癌一线治疗药物，其作用靶点包括VEGFR-1、VEGFR-3、PDGFR、c-Kit等，其对激酶受体选择性弱以及心脏毒性限制了舒尼替尼的使用。舒尼替尼常见心血管不良反应如高血压、有/无症状LVEF下降、心功能衰竭等，其机制可能与其对心脏血小板衍生生长因子脱靶效应并抑制心脏血管生成、抑制核糖体蛋白S6激酶和一磷酸腺苷依赖性蛋白激酶、诱发线粒体损伤及抑制一氧化氮生成有关［12］。利伐沙班（Rivaroxaban，RIVA）是具有心脏保护作用的Xa因子抑制剂，可抑制动脉粥样硬化和许多炎症级联反应，可以通过恢复抗氧化酶水平，减弱舒尼替尼引起促炎反应级联导致的心脏损伤［13］。

1.2EGFR-TKIs诱导的心脏毒性发病情况靶向EGFR-TKIs改变了实体恶性肿瘤治疗前景，美国食品药品监督管理局已批准多种靶向受体和非受体酪氨酸激酶EGFR-TKIs用于治疗多种恶性肿瘤类型，包括非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）、HER2阳性乳腺癌。EGFR是一种跨膜糖蛋白，激活后可启动RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR和STAT等关键信号级联通路。第一代EGFR-TKIs代表药物有吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和埃克替尼（Icotinib），能有效提高EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的生存期。第二代EGFR-TKIs代表药物如拉帕替尼（Lapatinib）、阿法替尼（Afatinib）和达可替尼（Dacomitinib），通常属于泛HER抑制剂。尽管第二代药物疗效更佳，但研究表明，阿法替尼和达可替尼均毒性增加，故而使用受限。由于大约一半的第一代和第二代EGFR-TKIs耐药是EGFR T790M突变造成，因此第三代药物奥希替尼（Osimertinib）和阿美替尼（Almonertinib）能够同时抑制EGFR敏感和T790M突变［14］。EGFR-TKIs中与心脏相关的不良事件包括结构性（左心室功能障碍、心力衰竭）、电性（心律失常、QTc延长、心脏骤停（sudden cardiac arrest，SCA））和血管性（高血压、冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）、心肌梗塞（miocrdil infrction，MI）事件［15］。

1.2.1奥希替尼（Osimertinib）诱导的心脏毒性发病情况奥希替尼是第三代EGFR-TKI，用于治疗EGFR突变的NSCLC。虽然奥希替尼较一、二代EGFR-TKI安全性更好，但在临床应用中发现奥希替尼在晚期肺腺癌患者中可诱发心力衰竭和QT间期延长［16］。因此对于服用奥希替尼的患者，应考虑严密监测心电图和关注心力衰竭的体征和症状。

1.2.2拉帕替尼（Lapatinib）诱导的心脏毒性发病情况拉帕替尼是一种双重TKIs，靶向HER2和EGFR信号通路，临床试验表明这些通路具有一定心脏毒性。拉帕替尼被批准用于治疗既往蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗失败后的转移性乳腺癌患者，在临床研究中，拉帕替尼表现出的心脏不良反应有LVEF降低和QT间期延长。CHOI等［17］为了评估拉帕替尼心脏毒性，使用荟萃分析进行定量分析整合先前研究结果，评估了45篇关于拉帕替尼心脏不良事件的文章，结果表明：心脏不良事件的总发生率为2.70%，左心功能不全和LVEF下降发生率分别为1.60%和2.20%，乳腺癌患者心脏不良事件总发生率为3.00%，略高于所有类型恶性肿瘤患者发生率。拉帕替尼致心脏不良事件总发生率与曲妥珠单抗比较毒性相对较低。然而，当患者接受拉帕替尼治疗时，其心脏毒性相关危险因素尚未明确，临床仍需要仔细监测。目前缺乏关于拉帕替尼心脏毒性细胞机制数据，其与曲妥珠单抗具有相同靶点HER2，广泛研究发现后者表现出更严重心脏毒性。而HER2功能对心肌细胞存活至关重要，曲妥珠单抗在心肌细胞中抑制HER2功能可能通过BCL-X蛋白家族导致收缩力降低和细胞死亡，从而导致线粒体诱导凋亡。因此，推测拉帕替尼诱导的心脏毒性与该机制相关［10］。

1.3BCR-ABL TKIs诱导的心脏毒性发病情况慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）是一种骨髓增殖性肿瘤，主要是由于BCR-ABL融合基因产生，该基因会产生组成型活性蛋白BCR-ABL。伊马替尼是BCR-ABL靶向药物，是治疗CML一线药物［18］。BCR-ABL TKIs在治疗CML中可获益，但其诱导的心脏毒性无法完全避免。在新生大鼠心肌细胞模型中，抑制心脏RAF/MEK/ERK通路可能是达沙替尼诱导心血管毒性机制之一［19］。日本一项研究［20］发现，在接受达沙替尼治疗的CML和胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）患者中，心脏毒性发生率高于伊马替尼。

1.4BTK抑制剂诱导的心脏毒性发病情况伊布替尼（Ibrutinib）是一种BTK抑制剂，用于治疗血液系统恶性肿瘤。伊布替尼最常见心脏毒性是房性心律失常（心房颤动和房扑），且预先存在心血管疾病会增加接受伊布替尼治疗恶性肿瘤患者发生房性心律失常和死亡的风险［21］。房颤的发生可能与BTK抑制磷酸肌醇3-激酶-丝氨酸/苏氨酸激酶（PI3K-Akt）途径、导致心房纤维化有关，而心房纤维化是房颤的一个标志［22］。除此之外，伊布替尼与高血压发生和血压恶化有关。临床治疗中必须意识到这种心脏毒性，以便及时控制血压升高［23］。

2 TKIs诱导心脏毒性的评估和监测

虽然对接受TKIs治疗患者无法准确预测其发生心脏毒性风险因素，但在药物选择过程中应考虑患者特异性并发症，了解每种TKI的心脏毒性。临床医生需平衡恶性肿瘤靶向治疗与药物诱导心脏毒性之间的风险-收益比。因此，我们应该将TKIs诱导心脏毒性安全概况、基线风险评估、主动监测、预防治疗作为临床工作的一部分［24］。TKIs诱导心脏毒性范围因具体药物而异，并受基础心血管疾病或风险因素影响。在开始TKIs治疗前，必须对所有患者进行严格基线风险评估，并仔细考虑基线心血管危险因素，包括肥胖、糖尿病、高血压、吸烟等。应常规进行基线水平心脏评估、TKIs治疗中有规律的动态监测和治疗后的随访，包括血压测量和心电图、心脏成像检查、生物标志物动态监测，有助于确定患者是否可以从TKIs治疗中获益，并在发生不可逆心脏损伤前进行治疗调整［15］。

2.1心电图在TKIs诱导心脏毒性评估和监测中的作用心电图可用来检测部分心血管毒性的征象，例如静息状态下的心率增快、ST-T改变、传导系统异常、QT间期延长或心律失常。但是心电图的改变常常不具有特异性，常受很多因素影响。心电图的改变有时为一过性的，与慢性心脏疾病的进展无关。

2.2心脏成像在TKIs诱导心脏毒性评估和监测中的作用心脏成像包括超声心动图、核成像和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），可用于心脏毒性的早期检测。心脏成像目的是评估心脏结构和功能，并识别早期心脏损伤。超声心动图是一种非侵入性测量心脏功能的工具且无辐射暴露，因此仍被广泛使用。与二维（2D）超声心动图相比，三维（3D）超声心动图、心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）提供了具有更高精确度和可重复性定量体积分析［25］。LVEF是评估心功能不全最常用的指标。目前肿瘤相关性心功能不全（cancer therapeutics-related cardiac dysfunction， CTRCD）定义为：LVEF较前下降幅度>10%，且低于正常值下限50%［4］。另外，相对于二维超声心动图，三维超声心动图重复性更高，且测得的LVEF与心脏磁共振测得的LVEF存在较好的相关性，被认为是肿瘤患者监测心功能不全和心血管毒性的首选技术。然而，LVEF变化仅发生在大量心肌损伤和失代偿之后，且测量时变异性可高达10%，故LVEF敏感性低，不易发现亚临床心肌损伤［26-27］。应用二维斑点追踪技术，进行超声应变分析，可发现早期心肌损伤。应变超声心动图是对心肌形态结构改变的一种测量，可以为心脏功能提供整体和局部的评估。目前在抗肿瘤治疗心脏损害中研究证实，GLS评估左心室收缩功能减低较LVEF更敏感，GLS较基线水平下降15%提示早期亚临床左室功能不全。左心室GLS已是美国超声心动图学会（ASE）、欧洲心血管影像学会（EACVI）、欧洲心脏病协会（ESC）等指南公认用于早期监测心脏毒性最敏感的指标［28］。使用多层放射性核素血管成像评估TKIs类靶向药物治疗诱导的心血管毒性及左室功能，具有良好的准确性和可重复性，技术上的局限性很小。但是，由于心脏核成像只能提供有限的心脏结构和血流动力学的信息，且受到辐射暴露的限制，目前不常用于监测心脏毒性［29］。当TKIs所致心功能不全可逆时间和可能性尚不清楚时，CMR可作为一种重要评估手段，通过对接受靶向药物治疗患者进行基线和周期性心血管评估，以便早期识别、鉴别、诊断此类药物可能引起的早期心脏损害［30］。一项研究［31］表明，CMR评估接受低剂量蒽环类药物治疗的患者LVEF和GLS从基线到第6个月后都有所下降。CMR可以评估心脏结构和功能，测量左心室腔室大小和收缩功能，提供腔室大小和LVEF的量化，且不受几何假设和声学窗口的影响。总之，当需要更可靠的LVEF测量以及评估早期心脏损害时，CMR优于超声心动图［32］。

2.3生物标志物在TKIs诱导心脏毒性评估和监测中的作用生物标志物作为心血管疾病诊断的重要工具，近年来在癌症患者基线风险评估、判断心肌损伤中的价值日益凸显。研究［33］显示，多靶点酪氨酸激酶生长和血管生成抑制剂通过抑制血管内皮生长因子和血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶损伤血管内皮细胞，破坏心脏收缩力和血管扩张功能而发挥心脏毒性作用。因此，通过识别可预测心脏毒性的潜在生物标志物，可望早期发现心脏毒性，从而指导治疗，改善抗癌治疗患者的预后。

2.3.1心肌肌钙蛋白（Cardiac troponin，cTn）在TKIs诱导心脏毒性评估和监测中的作用在抗癌治疗中，癌症本身和抗癌治疗引起的心脏毒性也可通过细胞损伤、氧化应激、纤维化和其他途径触发cTn异常表达。最近的一项Meta分析［34］显示，抗癌治疗可以导致血清cTn水平升高，并且在接受抗癌治疗的患者中，cTn增加与收缩功能障碍有关，提示其对预测左心室功能障碍有重要价值，值得进一步研究。另一项关于蒽环类药物对乳腺癌患者的心脏毒性的研究［35］也表明，蒽环类药物可以增加hs-cTnT水平，并且蒽环类药物治疗结束时hs-cTnT水平的增加可能表明随后的心脏毒性。近年来，cTn因其检测简便、成本低廉、诊断价值高等优点，在临床上得到了广泛应用。常规监测cTn以早期发现接受抗癌治疗的患者的心脏毒性已成为一种趋势。最新的欧洲医学肿瘤学会（ESMO）共识还建议，高危患者（先前有心血管疾病）和接受高剂量心脏毒性化疗（如蒽环类）的患者同时考虑hs-cTnTI/T基线测量和定期监测［36］。

2.3.2脑钠肽（Brain natriuretic peptide，BNP）与N端脑钠肽前体（N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide，NT-proBNP）在TKIs诱导心脏毒性评估和监测中的作用BNP与NT-proBNP是在心肌细胞牵张、神经激素激活和心肌缺氧等因素的刺激下分泌的激素，可作用于远处组织，具有利尿、舒张血管和调节机体水钠平衡的作用，两者均被广泛用于临床作为心力衰竭的标志物，也可用于化疗引起的左心室功能障碍的监测。研究［35］表明，在长期随访期间，NT-proBNP与心脏毒性之间存在一致的时间相关性，这表明NT-proBNP在预测心脏毒性方面具有一定的意义。BNP与NT-proBNP作为心脏毒性生物标志物也具有一定的局限性，其对TKIs类药物治疗所致心脏毒性的预测和诊断价值仍有待进一步研究验证。由于BNP/NT-proBNP具有成本低、使用方便等优点，可以作为抗癌治疗患者心脏毒性的生物标志物，用于心功能监测。

2.3.3可溶性肿瘤抑制因子2（Soluble suppression of tumorigenecity-2，sST2）在TKIs诱导心脏毒性评估和监测中的作用sST2作为炎症、纤维化和心肌应激的生物标志物，在心力衰竭和心肌梗死中的诊断和预后价值已经得到越来越多的研究。有研究［37］表明，sST2受年龄的影响小于NT-proBNP或hs-TnT，有助于实现更准确的心力衰竭危险分层和预后管理。先前的一项研究［38］表明，在蒽环类药物治疗期间和治疗后，乳腺癌患者的sST2水平增加，然而，该研究没有具体说明sST2水平升高是由乳腺癌本身引起的还是蒽环类药物引起的。另一项研究［39］随访接受放疗的乳腺癌患者，发现sST2水平与心脏收缩功能呈负相关。这些研究表明sST2在监测抗癌治疗相关心功能不全及其预后方面的潜在价值，未来还需要更大的临床样本量、更长的随访时间和更好的临床试验设计来验证sST2的有效性。

综上所述，新型抗肿瘤药物创新发展显著提高了恶性肿瘤患者总体生存率，但也产生了更多不良反应。除了继发性恶性肿瘤，恶性肿瘤治疗过程中危及患者生命的并发症就是靶向药物诱导心脏毒性。因此，针对TKIs类药物使用中出现的心脏毒性问题，必须采取多学科方法，在TKIs靶向治疗需求和潜在诱导心脏毒性之间找到平衡。与其他疾病一样，预防胜于治疗，在TKIs靶向治疗过程中，首先要了解TKIs诱导的心脏毒性，我们对文献的回顾发现，TKIs类药物的心脏毒性作用确实存在差异，尽管存在共性，但在所讨论的药物中，主要的不良反应是不同的。研究表明，索拉非尼治疗中高血压最常见，拉帕替尼治疗中LVEF降低最常见，伊布替尼治疗中房性心律失常最常见。这意味着心脏毒性并非由TKIs类药物的单一作用机制引起，而是因药物而异。其次应对每位TKIs靶向治疗的患者进行仔细评估和监测，监测方法包括心电图、心脏成像、生物标志物，以尽早解决易感风险因素，对新出现的心脏毒性进行适当治疗或药物调整。总之，将TKIs类药物的临床相关结果与基因、影像学特征和生物标志物相结合，在基线水平评估TKIs靶向治疗，并提供有效数据支持，从而使更多恶性肿瘤患者从中受益。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2022.33.024

R541.9

A

1002-266X（2022）33-0098-06

国家自然科学基金地区科学基金项目（81960086）。

余静（E-mail： yujing2304@126.com）

（2022-07-04）