程 冉 方晓红 杨柳青 章 勤

杭州市中医院 浙江 杭州 310007

多囊卵巢综合征（PCOS）据症状可归属于“经闭”“不孕”“崩漏”“月经后期”等范畴。PCOS的病因病机错综复杂，但总体认为以肾虚为本，气滞、痰湿、瘀血为标，中医治疗亦强调补肾填精、清热祛痰、活血化瘀[1]。睡眠是昼夜节律生理过程的代表，最近发现，以睡眠相位和质量改变为代表的昼夜节律紊乱是PCOS患者普遍存在的问题，而且部分PCOS患者在轮班工作、睡眠模式改变后发病[2]。研究证实，昼夜节律改变会导致高雄激素血症、胰岛素抵抗、肠道菌群紊乱、多囊卵巢形态等[3]，因此，调整昼夜节律有望成为防治PCOS的新策略。昼夜节律紊乱属于中医学“起居失常”范畴，本文基于“起居过常则伤肝”理论探讨PCOS合并昼夜节律紊乱的从肝论治思路。

1 昼夜节律紊乱与PCOS

几乎所有生物体都存在内源性生物钟，使机体内部生物过程与外界环境同步，该机制对于生存、繁殖以及维持内环境稳态至关重要。昼夜节律系统主生物钟位于大脑下丘脑腹侧视交叉上核（SCN），SCN整合外界光/暗信号，通过松果体释放褪黑素传导光周信号，同步下丘脑-垂体-性腺轴节律，作用于促性腺激素释放激素神经元上游的kisspeptin神经元，调控女性生殖轴，同步排卵前促黄体生成素（LH）激增时间[4]。

高雄激素血症是公认的PCOS核心病理特征，生殖和代谢过程均受生物钟的严密调控，昼夜节律紊乱可以直接、间接诱发高雄激素血症，“昼夜节律紊乱-胰岛素抵抗-高雄”恶性循环加剧PCOS生殖代谢障碍[5，6]。动物实验表明持续光照可诱发小鼠排卵障碍、慢性低度炎症，并且增加血LH和睾酮水平，促进下丘脑kisspeptin的表达，并且会引起大鼠肠道菌群结构改变，与多项代谢通路相关；持续黑暗导致大鼠褪黑素受体低表达，致芳香化酶CY19A1含量降低，从而降低颗粒细胞将雄激素转化为雌激素的能力，引发高雄激素血症[7]。

2 起居过常则伤肝

古人强调“天人相应”，认为人体生命活动节律受四时阴阳、五运六气时间节律变化的影响。子午流注理论更具体阐释人体营卫气血在十二经脉循行交接，周而复始与昼夜节律之间的密切联系。古人认为“起居有节”是保持身体健康、益寿延年的重要因素，《素问·上古天真论》言：“上古之人，其知道者，法于阴阳，和于术数，饮食有节，起居有常，不妄作劳，故能形与神俱。”并且强调昼夜节律应该遵循四时阴阳之变化，《备急千金要方》：“春欲晏卧早起，夏及秋寝夜乃卧早起，冬欲早卧晏起，皆益人。”《素问·四气调神大论》载：“春三月，此谓发陈。天地俱生，万物以荣，夜卧早起，广步于庭，被发缓形，以使志生，生而勿杀，予而勿夺，赏而勿罚，此春气之应，养生之道也；逆之则伤肝，夏为寒变，奉长者少。”首次提出起居失常与肝密切相关。“起居过常则伤肝”理论明确见于《中藏经》，云：“劳者，劳于神气也……色欲过度则伤肾，起居过常则伤肝，喜怒悲愁过度则伤肺。”李东垣《脾胃论》“食饮不节，起居不时者，阴受之……阴受之则入五脏”，亦论及“起居不时”是五脏发病之因。

3 从肝论治PCOS合并昼夜节律紊乱

《灵枢·大惑论》曰“阳气尽则卧，阴气尽则寤”，睡眠是阴阳转化运动的关键环节，顺应人体昼夜节律，则可保护机体阴阳平衡，若夜深不寐，久则暗耗肝阴。女子以肝为先天，肝藏血，主疏泄，体阴而用阳，但有易郁、易热、易虚、易亢的特点。“妇人之生，有余于气，不足于血”，昼夜节律紊乱加重肝阴之损耗，肝阴不足，冲任亏虚，血海不盈，致经后期阴长阳消之时，阴长不足，难以达到重阴状态，导致卵泡生长停滞，引发闭经、不孕症等。PCOS合并昼夜节律紊乱患者临床中常兼见头痛头晕、性急易怒、心烦、眼干、口干、耳鸣、痤疮等肝阴不足和肝阳上亢甚则化火之象。

《济阴纲目·论经闭因肝劳血伤》：“盖肝藏血，受天一之气以为滋荣……人皆伐肝，岂知血枯之故，宜养肝血也。”我们在临床中采用加味桂枝甘草龙骨牡蛎汤（桂枝6g，甘草12g，生龙骨、生牡蛎、白芍各30g，生地黄15g）从肝论治PCOS合并昼夜节律紊乱，该方滋肝阴、平肝亢之功效显著，能够较快改善患者入睡难、眠不实、易醒等睡眠障碍及肝阴不足、肝阳上亢之症，临床发现血清中异常升高的激素如睾酮、LH等亦会随之下降。待肝阴得充，血海充盈，再调其周，补肾活血，促进“重阴转阳”转化，继而促进卵泡生长和自发排卵。

4 加味桂枝甘草龙骨牡蛎汤组方

桂枝甘草龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》，原治“火逆，下之因烧针烦躁者”，是目前临床上治疗失眠的基础方之一。加味桂枝甘草龙骨牡蛎汤在此方基础上化裁而成，重用白芍、生牡蛎、生龙骨为君，白芍滋阴养血柔肝，生牡蛎、生龙骨重镇降逆，敛浮越之阳下交于肾，三者相须为用，大补肝阴，平肝亢；加用生地黄为臣药，生地黄清热凉血，增强白芍养阴清热之功；桂枝、甘草为佐药，桂枝温散发舒，性与肝合，腾发阴气上交于心，甘草助中州中和之气，上下相交，阴阳相合。该方仅6味药，但静中有动，敛中有散，阴中有阳,临床中须灵活加减。

5 验案举隅

患者田某，女，21岁。2022年1月21日初诊：月经后期6年，闭经1年余。患者14岁初潮，月经40～60天一行，7日净，量中，无痛经，自2020年9月起作息紊乱后月经停闭不行，曾前往外院就诊，诊为“PCOS”，口服达英35三月，服药期间月经规律来潮，停药后病情反复。末次月经（LMP）：2021年12月9日（口服黄体酮胶丸后），否认性史，刻下症：入睡难，眠不实，晨起觉累，易心烦，性急易怒，腰略酸，纳可，便调略干。查体：舌边尖红、苔薄白、舌边齿痕，脉沉细，后颈、后腰毛发略多。我院查生殖激素六项：促卵泡激素（FSH）6.57IU/L、LH 11.89IU/L、睾酮（T）1.77nmol/L（参考范围：0.29～1.21nmol/L）、雌二醇（E2）75.76pg/mL、孕酮（P）3.52nmol/L、抗缪勒氏管激素（AMH）13.62ng/mL。予地屈孕酮片10mg口服每日2次，共10日以撤退性出血，中药方予加味桂枝甘草龙骨牡蛎汤加减：白芍、生牡蛎（先煎）、生地黄、桑寄生各30g，甘草、桂枝各6g，黄芪15g，党参10g。28剂。嘱患者每日测基础体温（BBT）。

2022年2月25日二诊：LMP：2022年2月3日（口服地屈孕酮后），心烦、性急易怒不明显，入睡难较前明显减轻，晨起不累，大便成形，日1～2次。查体：舌淡红、苔薄白、舌边齿痕，脉略弦。BBT为单相。查女性激素：FSH 5.63IU/L、LH 10.86IU/L、T 1.03nmol/L、E258.12pg/mL，AMH 11.77ng/mL。患者血清雄激素已降至正常范围内，处方改为当归、菟丝子、仙灵脾、白芍各15g，川芎、熟地、生地黄各10g，枸杞、山萸肉各12g，鹿角片、生甘草各6g。28剂。

2022年4月3日三诊：LMP：2022年2月3日，情绪可，纳眠可，大便成形，日1次。查女性激素：FSH 1.74IU/L、LH 2.98IU/L、E2228.11pg/mL、T 0.82nmol/L、P 47.89nmol/L，BBT已呈双相。后患者于4月12日月经来潮，量中，7日净。

按：患者素体肝肾不足，初潮后表现为月经后期，昼夜节律紊乱加剧肝阴不足，遂致闭经。治疗先予加味桂枝甘草龙骨牡蛎汤加减，平肝亢，益肝阴，服药后患者睡眠障碍逐渐改善，心烦、性急易怒等肝阳上亢的表现亦大大缓解，血清睾酮降至正常范围内，LH、AMH亦有轻微下降，遂予补肾活血法再调其周，助“重阴转阳”转化，促进卵泡生长和自发排卵。

6 结语

由于PCOS病因不明，异质性极强，往往被认为“不可治愈”，当前临床中PCOS的治疗强调“治标”。中药具有多成分、多靶点的特点，治疗PCOS具有独特优势，能够重建自然排卵节律。笔者将古人“起居过常则伤肝”的理论认知用于治疗PCOS合并昼夜节律紊乱患者，从肝论治，先平其亢，后调其周，能够有效改善血清异常激素水平，促进卵泡生长和自发排卵，可供临床参考。