李健，赵东(江苏海慈生物药业有限公司(技术部)，江苏 泰州 225300)

0 引言

近年来，用于研发医药工业和农业中活性化合物的成本正显著增加，中国的新药开发速度虽然进展也十分迅猛，但由于新药开发起步较发达国家晚，因此仿制药仍是国内药品开发的主力，据不完全统计，2020年仿制药仍占中国医药市场近9成。作为仿制药的活性药物成分，原料药的生产制造至关重要。原料药的生命周期一般需经历立项、小试研究、中试研究、工艺验证、申报及发补、核查上市、退市共7个阶段[1]。其中原料药的中试研究在原料药的生命周期中起到了承上启下的作用，如何减少小试到中试放大过程中的风险是原料药工艺开发人员必须面对的课题。

1 原料药中试放大风险概述

原料药中试放大的方法常包括经验放大法、相似放大法、数学模拟法等，目前国内常采用的方法为经验放大法，即通过研发经验逐级放大，从小试实验的圆底烧瓶，到公斤级实验的玻璃反应釜，再到车间的搪玻璃反应釜、不锈钢反应釜等。由于放大后的设备差异、操作时间差异、传热差异、搅拌差异等因素的影响，会导致中试放大后出现不同的放大风险，这些风险轻微的会影响操作难度，严重的会导致质量问题甚至安全问题。

2 放大中的单元操作风险概述

原料药生产常见的单元操作包括投料反应、物料转移、淬灭、萃取、减压浓缩、过滤、打浆、吸附、重结晶、柱层析、离心、干燥、粉碎、包装及贮存等，文章分别对投料反应、物料转移、萃取、检验浓缩、过滤、离心、干燥、粉碎、包装及贮存过程中常见的放大风险及预防措施进行阐述。……