宋肖玲， 屈小娟，曲思琪，姜标

①上海科技大学 免疫化学研究所，上海 201210；②上海科技大学 生命科学与技术学院，上海 201210；③中国科学院上海有机化学研究所，上海 200032

1 EGFR基因突变与肿瘤靶向治疗

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)是ERBB受体家族成员之一，属于酪氨酸激酶型受体(tyrosine kinase receptor)，它是由28个外显子编码的1 186个氨基酸组成的170 kDa 的跨膜糖蛋白[1]。EGFR在细胞增殖与生存中发挥关键的控制作用[2]。EGFR激酶区突变是导致非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)癌变的主要原因之一[3-4]，且具有EGFR突变的患者占非小细胞肺癌患者群体总数的10%～50%左右[4-8]，因此EGFR是肺癌靶向治疗的一个关键靶点。该突变在亚洲、女性、非吸烟的非小细胞肺癌患者中较为多见[9]。EGFR突变多发生于EGFR激酶区，外显子19 LREA氨基酸缺失突变以及外显子21 L858位氨基酸的点突变(L858R)占据EGFR激酶区突变的87%，被称为常见突变[10]。此外，EGFR突变还包括外显子20重复/插入突变等其他类型突变。突变的EGFR与HER2的亲和力增强，更倾向于与HER2形成异源二聚体[11]。HER2与突变型EGFR结合后不需要配体EGF的刺激即可展示一定的磷酸化水平，同时下游信号通路也被一定程度地激活。伴随着EGFR突变体对信号通路的选择性激活以及EGFR蛋白较少的衰减引起信号通路的持续激活，细胞发生癌变[12]。

由于EGFR突变肺癌高度依赖EGFR蛋白激酶活性，特异性地抑制EGFR活性会杀死肿瘤细胞。第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)的引入，对于部分携带EGFR敏感突变的NSCLC患者的治疗带来很大程度的改善。相比于传统化疗法，EGFR-TKI治疗在可接受的毒性范围内，明显延长无进展生存期[5,13]。……