邱 爽， 陈 虹， 范铁燕， 张 庆， 李 俊

1 解放军总医院第三医学中心 器官移植科， 北京 100089； 2 北京清华长庚医院 肝移植科，北京 100089； 3 天津市人民医院 消化内科， 天津 300000

戊型肝炎是由HEV引起的急性病毒性肝炎，主要经粪口途径传播，也有输血传播的报道[1]。在免疫功能正常的人群中，HEV 导致自限性急性感染，很少发展为慢性感染性疾病，并且症状通常轻微。在免疫抑制剂使用患者中，HEV 感染可以持续并可能会导致慢性肝炎，快速发展为肝纤维化或肝硬化[2-5]，具有较高病死率。故探寻HEV相关肝衰竭的临床特点、治疗及预后尤为重要。本研究对解放军总医院第三医学中心1例肝移植术后HEV感染相关肝衰竭进行回顾性分析，并结合文献探讨相关问题以提高对该病的认识。

1 病例资料

患者男性，61岁，主因“肝移植术后14年，皮肤瘙痒伴巩膜黄染1周”于2019年1月2日入解放军总医院第三医学中心诊治。既往患者因“原发性肝癌、乙型肝炎肝硬化”于2005年1月20日在解放军总医院第三医学中心全麻下行原位肝移植术，术前“小三阳、HBV DNA阴性”，手术顺利，术后1个月肝功能降至正常出院。术后规律服用恩替卡韦抗病毒治疗，定期随访，复查肝功能基本正常。抗排异方案逐渐调整为：吗替麦考酚脂分散片0.5 g/12 h。2018年12月有外出旅游、不洁饮水及海鲜服用史，之后出现皮肤瘙痒伴巩膜黄染，尿色深黄，无恶心、呕吐，无乏力、纳差，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急，至北京市光华医院查肝功能：谷丙转氨酶1629.3 U/L、谷草转氨酶1430.8 U/L、谷酰转肽酶41.9 U/L、碱性磷酸酶 210.4 U/L、总胆红素 208 μmol/L、直接胆红素180.2 μmol/L，故急诊入解放军总医院第三医学中心。查体：皮肤、巩膜轻度黄染。心肺未见异常，腹部平坦，无胃肠型和蠕动波，无腹壁静脉曲张，上腹可见“人”字形手术疤痕，腹软，全腹无压痛，无反跳痛和肌紧张，未触及包块，肝脏脾脏未触及。叩无移动性浊音，肠鸣音不亢进，无气过水声。辅助检查：C-反应蛋白 4.44 mg/L，白细胞 4.05×109/L，中性粒细胞百分比74.1%，血小板104×109/L，血红蛋白152 g/L；肝/肾功能：谷丙转氨酶1440 U/L、谷草转氨酶891 U/L、谷酰转肽酶 37 U/L、碱性磷酸酶152 U/L、 总胆红素 231.7 μmol/L、直接胆红素180.4 μmol/L、白蛋白35.8 g/L、钾3.87 mmol/L、血氨68 μmol/L、肾功能正常。乙型肝炎血清学标志物：乙型肝炎表面抗体 105.67 mIU/L、乙型肝炎核心抗体2.88。淋巴亚群：CD4计数 168个/u；肿瘤标志物：抗原19-9 35.21 U/ml；病毒全项(连续4次)：戊型肝炎抗体lgM (+)(英科新创，厦门科技有限公司)；凝血功能：国际标准化比值1.22，凝血酶原活动度62.9%、凝血酶原时间28.8 s。尿常规：蛋白(+-)，胆红素(+++)，隐血(+)，酮体(+)；自免肝抗体谱、免疫球蛋白、蛋白电泳、HCV RNA未见异常。腹部核磁提示：肝移植术后改变；磁共振胰胆管造影未见明显异常。考虑HEV感染引起的急性肝损伤。给予减少抗排异药物剂量，还原型谷胱苷肽、复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱保肝降酶、丁二磺酸腺苷蛋氨酸退黄、乳果糖降血氨、血浆置换等对症处理。经治疗后患者胆红素仍持续升高，2019年2月1日复查肝功能：谷丙转氨酶240 U/L、谷草转氨酶172 U/L、谷酰转肽酶49 U/L、碱性磷酸酶82 U/L、总胆红素395.5 μmol/L、直接胆红素304.2 μmol/L。凝血功能：国际标准化比值1.28，凝血酶原活动度58.9%、凝血酶原时间33.3 s；血氨59 μmol/L；于2019年2月3日转入北京地坛医院进一步治疗。行肝穿刺活检示：细胞大部分坏死。经积极保肝等治疗，肝功能持续衰竭，2019年2月26日查总胆红素388.7 μmol/L、直接胆红素320.2 μmol/L；凝血酶原活动度36%、国际标准化比值1.39。故2019年2年27日转入解放军总医院第三医学中心行二次肝移植术，手术顺利。病肝病理提示：肝组织灶状肝细胞坏死，汇管区淋巴细胞浸润，小胆管增生，胆管内见胆栓形成。术后抗排异方案：他克莫司 3 mg/d、吗替麦考分散片0.5 g/12 h。术后复查戊型肝炎抗体lgM (-)；1个月后肝功能降至正常出院。目前定期复查肝功能基本正常，戊型肝炎抗体IgM(-)。

2 讨论

该病例为肝移植术后14年患者，结合化验及术后病理结果，可明确肝细胞坏死，肝功能衰竭。根据临床表现和戊型肝炎抗体lgM，并结合流行病学情况明确系HEV感染所致。

文献显示，器官移植受者、HIV感染者和血液系统恶性肿瘤患者感染HEV后更易发展为慢性感染，而非急性感染，其中器官移植受者感染HEV后还有可能进一步迅速发展为肝纤维化和肝硬化，可能与长期服用免疫抑制剂有关。免疫抑制剂致使机体免疫功能降低，比如环孢素、西罗莫司、他克莫司、吗替麦考酚酯等，当感染HEV后不能及时清除病毒，对肝脏造成慢性持续性损伤，使其加速发展为肝纤维化或肝硬化。在器官移植受者中，肝移植受者更易感染HEV，有文献[6-10]报道肝移植受者HEV发病率在1%～16.3%，其中有50%～60%可能发展成为慢性肝炎、肝纤维化和肝硬化[9,11-12]。

印度学者Aggarwal[13]在1篇评论中建议：当免疫抑制患者发生原因不明的转氨酶升高时，应该联合血清学和核酸检测分析，以确定是否有HEV感染。这是因为在免疫抑制患者中发生血清学转换很晚。平均时间可长达10个月(非免疫抑制患者仅为l～3周)，甚至部分患者抗体始终呈阴性，这就限制了抗体检测在诊断慢性HEV感染中的应用；而核酸检测更加敏感，巢式或实时PCR可在血清或者粪便中检测到HEV RNA，尤其是在急性感染和暴露后第l周内更有临床价值；因本院无法进行HEV RNA检测，但二次肝移植前4次戊型肝炎抗体lgM均为阳性，术后戊型肝炎抗体IgM阴转，结合其流行病学可证实诊断。

在欧洲和美国一项最大队列HEV肝移植研究项目[11]中，有来自16个中心的85例患者，其中28例是肝移植患者，所有病例均是HEV基因3型；只有41%的病例出现了HEV IgM的血清学转化；在整个队列中有56例(66%)进展到慢性肝炎，其中有23例(82%)是肝移植受者。这些慢性HEV患者，有32%例通过单纯减少免疫抑制剂而达到清除病毒的效果，另外20例(36%)分别采用干扰素、利巴韦林及二者的联合来进行抗病毒治疗；治疗后，14例达到持续病毒学应答，6例仍存在病毒血症或在治疗中；在所有病例中，其中8例(14%)慢性HEV感染患者进展到肝硬化，2例进行了再次移植。肝移植受者感染HEV后，除了表现为肝脏疾病的进展外，还有可能出现肝外的症状，如神经系统并发症，包括多神经根神经病、脑炎、共济失调/近端肌病。另有报道[14-16]肝移植术后感染HEV后并发格林巴利综合征以及肾损伤，包括肾小球滤过率下降、膜性增殖性肾炎及肾病综合征。一些移植中心已成功地治疗了肝移植术后慢性戊型肝炎，并提出了肝移植术后慢性戊型肝炎的治疗共识[17]:包括降低免疫抑制剂(最小化的钙调磷酸酶抑制剂类药物的暴露),如果通过以上方法仍有持续的病毒血症存在,则采用利巴韦林或长效干扰素单药治疗12周作为初始治疗方案。若肝功能持续衰竭，则应考虑行二次肝移植术。从病理结果可以看出该患者系慢性戊型肝炎肝衰竭，经减少抗排异药物、保肝等一系列对症治疗后病情无明显改善，故选择二次肝移植术，术后肝功能恢复，且检测戊型肝炎抗体IgM阴转；重型肝炎患者病情严重，进展迅速，预后较差，病死率高。随着近几年我国肝移植的发展，重型肝炎肝移植的成功率越来越高，故对于内科治疗效果不理想者，经济条件允许下应尽早行肝移植术。

与大多数粪-口传播的传染病一样，饮用水的清洁及人畜排泄物的消毒处理是最重要的预防措施。然而该病毒防不胜防，一旦出现疫情，这些措施难以迅速消除。接种疫苗是个体防护最直接最有效的防护手段[18]。戊型肝炎疫苗已于2012年在我国上市[19]，厦门大学张俊团队评估接受疫苗参与者的免疫原性后发现，87%的接种者在4.5年后仍然留有HEV抗体[18]。对于免疫抑制患者等易感人群非常有必要进行疫苗接种，但目前尚无移植术后患者接种戊型肝炎疫苗安全性、可靠性的研究。

因此，肝移植受者若突然出现原因不明的肝功能异常，应高度警惕慢性HEV 感染，进行相应的检查，包括血液及粪便的HEV RNA检测，尽早诊断及治疗，避免进展为肝纤维化或肝硬化，甚至危及生命。如果已进展到慢性肝炎，则应减少免疫抑制剂用量，密切监测是否会进展到肝纤维化。如果慢性HEV持续存在，应使用抗病毒药。由于干扰素的副作用及可能诱发排斥反应，利巴韦林单药治疗3个月的方案也许是比较理想的初治方案。必要时行再次肝移植术。如何有效的加强器官移植术后戊型肝炎的诊断、预防和治疗，值得当前我国从事移植的医务工作者认真思考并付诸医学实践。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：邱爽、陈虹、范铁燕、张庆、李俊对研究的思路或设计有关键贡献，参与了研究数据的获取分析解释过程，参与起草或修改文章关键内容。