李文华 李天然 刘海丽

摘要：肝癌是常见消化系统恶性肿瘤，我国肝癌发病率和死亡率都处于较高水平，严重危害着人民的生命健康。目前尚缺乏可靠的检测方法与诊断设备快速评估肝癌患者的肿瘤异质性和侵袭性。随着计算机人工智能技术和图像处理技术的迅速发展，出现了影像组学这一崭新的研究领域，实现了对疾病进展的整体性分析，有望为无创评估肿瘤患者的生物学行为提供可能。影像组学将医学影像诊断和大数据技术相融合，通过提取肉眼无法识别的图像特征，客观量化病灶的像素灰度值变化及分布潜在规律，为肝脏肿瘤的诊断、治疗、预后和评估提供依据，为患者的个体化、综合性、精准性治疗提供强大的辅助。本文拟探讨影像组学对肝癌的诊断与预测价值。

关键词：肝癌;影像组学;诊断;人工智能

中图分类号：R735.7文献标识码：BDOI：10？郾3969/j.issn.1001-0270.2021.06.10

Abstract： Liver cancer is a common malignant tumor of the digestive system. The incidence and mortality of liver cancer in our country are at a high level， which seriously endangers human life and health.At present， there is still a lack of reliable detection methods and diagnostic equipment to quickly assess the tumor heterogeneity and invasiveness of liver cancer patients. With the rapid development of computer artificial intelligence technology and image processing technology， a new research field of radiomics has emerged， which realizes a holistic analysis of disease progression， and is expected to provide the possibility for non-invasive assessment of the biological behavior of tumor patients. Radiomics integrates medical imaging diagnosis and big data technology. By extracting image features that cannot be recognized by the naked eye， it can objectively quantify the changes in pixel gray value and the underlying distribution of the lesions， and provide a basis for the diagnosis， treatment， prognosis and evaluation of liver tumors. It provides powerful assistance for the individualized， comprehensive and precise treatment of patients. This article intends to explore the diagnostic and predictive value of radiomics for liver cancer.

Key Words： Liver Cancer; radiomics; diagnosis; artificial intelligence

肝癌是常见癌症之一，在我国肝癌的发病率与死亡率依然处于较高水平[1]。研究发现，我国60%以上的肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是由HBV感染引起的，HBV感染依然是世界范圍内导致肝癌的主要病因，其占比超过40%[2]。随着肝癌发病率的不断提高，有效解决方法就是提高肝癌的诊断准确率、缩减诊断时间及减少误诊。当前临床常用的检测手段是影像学检测与细针穿刺活检，但穿刺活检或切除后的肿瘤组织检测结果只能显示患者肿瘤局部信息，无法全面准确地反映整个肿瘤的情况，且临床活检对于肿瘤细胞具有一定的刺激性，对患者产生一定的影响。因此无创、敏感、高效的检测方法会为临床诊疗带来益处[3]。近年来，影像组学发展迅速，不仅能够无创、全面地反映肿瘤的异质性，而且可以通过提取图像的纹理特征[4]，在很大程度上减少诊断结果对医师个人经验的依赖性。现阶段，影像组学在肝脏肿瘤诊疗中表现出巨大潜力。

1 影像组学概述

2012年，荷兰学者Lambin（2012）[5]等正式提出影像组学（Radiomics）的概念，即高通量地从影像图像中提取海量的影像特征。通过采取大量自动化数据特征提取算法，发掘具有高度代表性的定量组学特征，有效解决因肿瘤异质性而导致的难以定量评估的问题，进而提高疾病诊疗及预后预测的准确性。

影像组学主要研究方法包括：①图像采集。影像组学的图像主要来源于计算机体层成像（ComputedTomography，CT）及磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）。在常规检查中，检测图像与患者体位、图像分辨率、扫描层厚度及图像的重建算法有关，任何情况出现改变都会直接影响图像质量[6]。因此，如何保障图像的稳定与质量是常规检测中极难控制的[7]。随着人工智能技术的不断进步，影像组学使用更加精细和标准的图像分析方法，提高临床影像诊断结果的稳定性。②图像分割。放射科医师可以根据图像勾勒出病灶的轮廓，并将此病灶作为感兴趣区域（Region of Interest，ROI）。这种勾画病灶的方法也可被半自动甚至全自动的分割方法所代替。图像的分割算法常分为以下三类：基于聚类技术算法、基于阈值分割算法、基于可变形模型算法[8]。对于影像组学，任何一个图像分割算法均不是绝对适用于所有图像分割。因此，多种分割方法和以选集学习算法为基础组合会增加分割的有效性和准确性[9]。③特征提取。一旦确定肿瘤的感兴趣区，计算机就可以从图像中提取肿瘤的特征参数，这些特征参数为两类，即“可视”和“非可视”：前者用于描述肿瘤的病变，如形状、位置、血管分布等，非可视特征是提取定量特征来描述病变的异质性，如Haralick纹理、Laws纹理、小波特征等[10]。医学成像中使用的纹理特征参数主要分为三类：从图像强度直方图获取的特征、从灰度共生矩阵所获取的特征、从邻域灰度差矩阵或灰度级区域矩阵所获取的特征[11]。④数据降维。通过以上步骤提取的影像组学特征数据通常为高维数据，为了提高影像组学特征数据的使用效率，计算机会对高维数据进行降维处理。其方法包括主成分分析方法（PCA）、Fisher法（LDA）、局部性嵌入法（LLE）和拉普拉斯特征映射（LE）等[12]。⑤建立分析模型。影像组学的最后一步，是将合格的高质量数据集输入分类器进行分析。分类器模型是由所有扫描层的图像特征构造而成，因此用来预测有较高的准确性。近年来，诸如胸部X射线数据集、淋巴结检测和分割数据集等已经建立并在逐步改善[13]。计算机视觉技术是最突出的机器学习技术之一，卷积神经网络（Convolutional Neural Network，CNN）是计算机视觉技术中最重要的深度学习模型。创建可将CNN特征提取至分类器的理想窗口，以此来确定窗口是否包括病灶以及病灶的严重程度[14]。

2 影像组学在肝癌诊疗中的应用

如今，影像组学在肝癌的诸多方面均有应用，已日益成为现代医学领域研究的热点。

2.1 影像组学在肝癌诊断中的应用

计算机图像数据的采集与分析可以从患者的影像学资料中获取更多的诊断信息，有助于提高诊断准确率和精准度。目前，通过影像组学特征，如肝癌大小、数量等和其他临床因素共同组建肝癌诊断预测模型，已在临床诊断中得到了广泛的应用。Wang等（2020）[15]通过影像组学建立临床复合模型，包括钆塞酸增强的MRI放射学特征、血清甲胎蛋白（Alphafetoprotein，AFP）水平、不规则肿瘤边缘和动脉边缘强化模式，用于术前鉴别CK-19阳性的肝癌，该联合模型对CK-19分级HCC具有良好的诊断效果，对于鉴别CK-19阳性的HCC，融合放射组学特征在训练队列中的AUC为0.951，在验证队列中的AUC为0.822，优于在动脉期单独提取的影像组学特征。由于肝细胞肝癌与肿块型胆管细胞癌（Intrahepatic Mass-Forming Cholangiocarcinom，IMCC）的治疗和预后差异很大，因此准确区分HCC与IMCC是非常必要的。Zou等（2019）[16]利用弥散加权成像（Diffusion Weighted Imaging，DWI）的表观弥散系数（Apparent Diffusion Coefficient，ADC）直方图参数对HCC和IMCC进行鉴别，当动态增强MRI与ADC结合对肿瘤进行鉴别时，敏感性和特异性分别为82.1%和91.9%。与单独的动态增强MRI相比，动态增强MRI和ADC合并预测的特异性显著提高，结果表明融合了动态增强MRI与第75百分位ADC（75% ADC）区分HCC与IMCC的预测模型得到了最优的预测性能。Bell等（2020）[17]通过联合使用放射组学、放射基因组学和影像组学技术诊断肝细胞癌，研究结果显示影像组学可以提高诊断的准确性。

2.2 影像组学在肝癌病理分级及分型中的应用

影像组学可以通过提取图像特征对肝癌进行病理分级与分型。肝癌的病理分级[18]是影响肿瘤转移复发和患者生存率的重要因素。Wu等（2019）[19]通过提取MRI图像的影像组学特征，成功将高级别及低级别肝癌进行分类。肝癌分级预测的临床因素模型、影像组学特征模型及两者组合的模型在测试集中的AUC值分别为0.600、0.724和0.800;同时发现AFP水平和影像组学特征都是原发性肝癌分级的独立预测因素，研究表明多种预测因子的联合分析已被视为辅助肿瘤分级的有力方法。Kiyuna等（2013）[20]通过应用放射组学分析方法对患者肝细胞癌进行分型，在分类过程中加入新的特征后，对肝癌中的分类率提高了约1%～3%。低级别癌症的检出率明显提高。Wu等（2019）[21]通过对比影像组学与放射科医生诊断结果，显示影像组学分析结果的准确性与放射科医生诊断结果一致。张加辉等（2018）[22]根据支持向量机（Support Vector Machine，SVM）的影像组学方法对原发性肝癌进行分型研究，挑选出了11个肝癌影像特征参数。通过对训练集的分析，构建了肝癌分型的预测模型，结果经测试集验证，该模型预测肝细胞肝癌、肿块型胆管细胞癌及混合型肝癌的准确率达到75.5%，其中对混合型肝癌的预测准确性最高。然而该研究样本量偏少，分类器的预测准确性可能会存在一定的不稳定性。在未来的研究中应加大病例的数量，来进一步改善分类器预测不同分型原发性肝癌的准确性。

2.3 影像组学在肝癌生存预后预测中的应用

Xu等（2019）[23]通过建立分析模型对HCC患者的微血管侵犯（Microvascular Invasion，MVI）和临床生存预后进行预测。该研究结合临床因素和放射学特征的计算方法，在预测MVI和临床治疗效果方面表现突出。研究通过对患者的MVI相关放射评分（R评分）和7 260个放射特征建立模型。将R评分、临床检测因素和影像学评分纳入预测模型，经过多因素logistic回归分析，发现肿瘤大小和肿瘤内异质性相关的图像特征是MVI的主要預测参数。研究显示该技术可以识别88%以上的MVI阳性病例，特异性分析结果为76.8%～79.2%，说明该模型可以有效地预测患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），有效预测患者的特异性复发和死亡率。通过对CT肿瘤放射特征联合定量R评分进行分析，可以对MVI进行准确预测，为检测特异性复发提供依据，将在临床治疗中发挥重要作用。Kim等（2018）[24]通过建立放射组学评分模型，发现该模型可以预测HCC经动脉化疗栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）患者的生存率。研究分析88例HCC患者的临床资料，通过应用高维定量特征分析技术提取116个CT放射组学特征，采用多因素Cox回归、Kaplan-Meier和对数秩检验预测总生存率。结果显示，放射组学方法结合常规临床变量可有效预测肝细胞癌TACE患者的生存率。此研究通过联合临床评分进行分析研究，比单一临床检测分析效果更好，该研究模型可以增加临床预测与诊断的准确性。但在选择患者类型过程中，排除了浸润性HCC或门静脉肿瘤病理，实际临床检测过程中可能对复杂病理的分析结果产生误差，因此该方法还需要进一步的修正和改进。Ivanics等（2021）[25]通过收集肝移植患者手术前的CT图像，将影像组学与最大肝细胞癌体积建立预测模型对患者手术后复发进行预测，研究结果显示影像组学可以有效预测患者手术后复发。

2.4 结合人工智能的影像组学在肝癌中的应用

人工智能（Artificial Intelligence，AI）概念于20世纪50年代被提出，主要目的是为了减轻人类工作负担，使机器替代人类工作。但由于当时科技水平等多方面均较落后，这一理念未被实施。直到20世纪80年代，计算机技术的发展，机器学习（Machine learning，ML）概念的出现，使计算机具有了学习能力，具备了基础的人工神经网络。人工智能的方法与影像组学相结合，即“智能影像组学”的时代已经到来。目前，AI技术在医学领域的重要性正在迅速提升，AI联合CT、MRI等影像技术已广泛应用于肝癌诊断和治疗[26-28]，尤其在肝癌的诊断[29]、分期[30]及预测[31]评估和鉴别[32]中起到重要作用。Ji等（2019）[33]研究发现计算机数据收集学习系统可以对CT图像进行分析，有效预测肝细胞癌术后复发。传统的影像诊断主要依靠放射科医师，这需要医师有非常丰富的临床经验与鉴别能力，而AI却可以提升放射科医师的工作效率，提高诊断的准确性，有助于肝癌诊断质量的提高。每年肝癌肿瘤的诊断数量庞大，AI的使用将提高医院的诊断效率与准确率，降低漏诊率。Aonpong等（2019）[34]通过利用计算机建立影像组学模型预测HCC早期复发，研究结果显示计算机模型可以准确预测患者的肝癌复发。AI通过计算机编程识别图像中人眼无法辨别和（或）难以用生物学统计学方法提取的多种信息，对患者预后进行有更高精确度的预测[35-36]与肿瘤分级。Chen等（2019）[37]通过机器学习常规MRI成像来对肿瘤进行分级。AI还可以联合统计方法，利用生物学统计学方法提取与患者肝癌复发有关的多种信息[38]，得到更加精确的诊断结果。放射组学利用AI对肝脏疾病的研究将有助于肝脏疾病的早期诊断和治疗，提高肝脏疾病的生存率和治愈率。Nishida和Kudo（2020）[39]认为AI从不同类型的图像中提取大量信息，形成各种可量化特征，通过AI算法选择相关特征建立模型，可以准确预测患者的治疗效果和预后。

2.5 肝癌的影像基因组学研究

随着基因组学的进步，影像组学与基因组学结合形成了影像基因组学。影像基因组学即建立侵袭性基因表达特征与非侵袭性影像特征之间的联系。肿瘤影像基因组学不仅可以了解肿瘤的宏观表型，还可以深入分析肿瘤组织的细胞和分子特征。因此，许多专家以影像基因组学为基础，在肿瘤筛查诊断、预后评估、新的治疗靶点和肿瘤生物学机制认识等方面取得了显著的成果。Houseni等（2021）[40]应用FDG-PET/CT对HCC肿瘤内部结构特征进行研究，通过二维和三维放射组学和代谢特征的比较，来确定影像组学与肿瘤结构的关系。肝癌的影像基因组学可以针对每位患者的需求制定个性治疗方案以及精确预测预后的新方法。肝癌的影像基因组学将是治疗原发性肝脏癌症的关键检测技术。Saini等（2018）[41]通过研究基因组学、放射组学和放射基因组学对癌症分子和影像学进行分析，对包括原发性肝癌在内的多种恶性肿瘤进行定性研究，确定恶性肿瘤的基因组中分子改变的特征与影像学的关系。该研究从医学图像中提取了大量的定性基因的相关数据，并对定性基因进行疾病预测和统计模型建立，通过影像学数据和基因组分析确定患者的治疗方法。目前，基于MRI的影像基因组学已成为肝癌精准分类的一种新兴手段。Hectors等（2020）[42]通过分析肝癌患者MRI图像信息，表明MRI放射组学特征与HCC的免疫表型和基因组学特征有关，研究通过影像基因组学特征来检测肝癌患者免疫细胞微环境，确定MRI影像组学特征与免疫治疗靶点CTLA-4和PD-1的基因关系，为新型免疫疗法提供新的治疗诊断方法。在影像基因组学中，提取定性、定量图像特征并与其基因组学相结合，然后运用机器深度学习算法等技术分析影像特征，可为临床治疗与诊断提供新的途径与方法。

3 总结与展望

影像组学和人工智能是随着科技进步发展起来的新兴技术，具有成熟的理论和实践基础，影像组学与AI结合是拓展影像学发展的必然选择。开展对肝脏肿瘤的影像组学研究是深度挖掘肝癌影像资料信息的重要方法，是开展肝癌精准治疗的基础性研究工作。现阶段，基于深度学习的影像组学研究在肝癌的应用方面几乎延伸到了各个领域，从肝癌的诊断到分级、分型，从辅助肝癌的治療到肝癌患者预后的预测，同时影像组学与基因组学的联合应用，也为临床诊断与治疗提供新的诊疗依据，符合精准医学与个性化治疗的理念。目前对图像特征参数的计算尚缺乏标准化的方法，使得各项研究结果没有良好的可比性。未来应将研究流程规范化，进行多中心、大样本研究，应用高质量的前瞻性试验以及可重复性研究以推动影像组学在肝癌中的研究发展。机器辅助医疗服务将是未来肝脏医疗的最佳解决方案。在AI技术飞速发展的背景下，医生必须与时俱进，严格应用技术，才能成为技术驱动力并更好地为患者服务。

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