胡晓东，蓝文贤，王春喜，曹春阳

靶向肿瘤因子c-基因启动区G4-DNA的小分子药物设计及核磁共振研究进展

胡晓东，蓝文贤，王春喜，曹春阳*

中国科学院分子合成卓越中心，中国科学院上海有机化学研究所生命有机国家重点实验室，上海 200032

肿瘤基因在人类70%癌细胞中高表达，抑制其转录是治疗肿瘤的有效手段．c-启动子区P1近端的核酸酶超敏元件III1（NHE III1）控制基因近90%的转录激活．NHE III1区域富含碱基G序列并且形成G-四链体（G4），调控c-基因转录，是抗肿瘤药物靶标．但G4-DNA和G4-RNA的三维结构高度相似，小分子与其他G4（如端粒G4、mRNA G4、c-G4等）的非特异性作用会产生小分子药物“脱靶”效应，同时小分子药物会诱导其他G4形成从而干扰正常细胞的功能，造成靶向c-G4抗癌药物设计困难．本文综述了近些年靶向肿瘤因子c-G4-DNA的小分子药物研究进展，及核磁共振（NMR）技术在G4-DNA和G4-RNA结构确定中的作用，为靶向c-G4-DNA的小分子药物设计等相关研究工作提供参考．

肿瘤基因；c-；G-四链体（G4）；小分子药物；核磁共振（NMR）

引 言

脱氧核糖核酸（DNA）是重要的遗传物质，不仅可以形成规整的B型双螺旋结构，还可以形成十余种不规整的非B型DNA结构，如Z-DNA、DNA错配、三螺旋（triplex）、四螺旋（quadruplex）、发卡式结构等[1]．G-四链体（G4）是由Gellert等[2]于1962年发现的一种不规整的核酸二级结构，主要由富含鸟嘌呤（G）的DNA或RNA序列在一价阳离子（K+、Na+或NH4+等）的作用下，通过Hoogsteen氢键形成G-四集体（G-tetrad）（图1），并进一步堆积而成．

图1 G-四链体结构组成．(a) G-四集体通过Hoogsteen氢键形成；(b) G-四链体结构中心被一价阳离子稳定

G-四链体结构形式多样，包括：（1）链排列方向多样性．四条链有三种组合方式：四条链都平行、三条链平行与另一条链反平行、两条链平行与另外两条反平行[图2(a)]；……