项铭华，詹媛媛，吴 刚，徐镇东，王建枝，2，刘 蓉，柯 丹△，王小川，2△

1华中科技大学同济医学院基础医学院病理生理学系，武汉 430030 2南通大学神经再生协同创新中心，南通 226001

细胞低氧是生命体生长发育中常常发生的病理生理状态。细胞适应低氧环境主要是由基因的转录所介导的，并在转录水平上调控多种生理与病理过程，如糖酵解、造血、血管生成、细胞凋亡等。低氧诱导因子-1(HIF-1)是一种转录激活因子，可调控氧气浓度变化介导的基因表达水平，由HIF-1α和HIF-1β亚单位组成，是细胞低氧条件下的关键存活蛋白[1]，在缺氧的生理反应以及常见人类疾病进程中起到重要作用。HIF-1的活性主要由HIF-1α的翻译后水平调节。在正常的氧气张力下，HIF-1α可被脯氨酸羟化酶(PHDs)羟基化，进而被泛素-蛋白酶体系降解。缺氧期间该过程受到抑制[1]。

对HIF-1α基因敲除小鼠的分析表明，HIF-1α是胚胎发育和存活所必需的。在缺乏HIF-1α表达的小鼠中，编码葡萄糖转运蛋白的mRNA水平降低，血管内皮生长因子mRNA水平也下降，表现为神经管缺陷、心血管畸形和头静脉间充质内显著的细胞死亡，从而导致胚胎的死亡[2]。HIF-1α参与肿瘤的发生，研究表明HIF-1α在结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、皮肤癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌中过表达。推测这可能是HIF-1α通过血管内皮生长因子诱导肿瘤形成以及使肿瘤适应低氧环境从而增加了葡萄糖转运蛋白和糖酵解相关酶的活性所致。此外，肿瘤细胞也可以通过多种途径逃避缺氧条件下细胞的死亡，例如表达抗凋亡基因IAP2，产生突变型p53细胞[3]。……