黄秋霞　吴耀辉　陆铉　夏凌辉

摘要：背景：统性红斑性狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，可累及多个系统，外周血细胞减少常见于红斑性狼疮，但是危及生命的血液疾病，如骨髓纤维化和再生障碍性贫血（AA）在SLE患者中是罕见的，尤其是以再生障碍性贫血为首发临床表现的SLE更是极其罕见的。目的：总结系统性红斑狼疮相关再生障碍性贫血的治疗现状及进展，以提高对该病的认识。方法：对我科收治的1例及文献报道的32例系统性红斑狼疮相关再生障碍性贫血患者進行回顾性分析。结果与结论：再生障碍性贫血是SLE最严重的并发症。常见治疗包括抗CD20单抗、血浆置换、环磷酰胺、强的松龙、甲基强的松龙、雄激素、血小板清、抗胸腺细胞球蛋白和环孢素。如果能找到合适的捐赠者，积极进行造血干细胞移植应该可以作为备选的治疗方案之一。

关键词：系统性红斑性狼疮;再生障碍性贫血;自身免疫性疾病

【中图分类号】R593.24+1             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）12--03

前言：系统性红斑狼疮（SLE）是一种多系统自身免疫性疾病，主要影响育龄妇女。大约20%的患者在早期发病。外周血血液学异常在SLE患者中经常遇到，并且已经是美国风湿病协会疾病分类标准的一部分（1）。既往也有小部分病例报告和文献报道了SLE患者的骨髓异常，如骨髓纤维化、再生障碍性贫血（AA）、纯红细胞发育不全、骨髓增生异常综合征，提示骨髓可能也是疾病的靶器官。AA是一种危及生命的骨髓衰竭疾病，如果不治疗，死亡率会很高（2，3），目前SLE继发AA的病因机制尚不明确，有人认为自身抗体的产生或B和T淋巴细胞的失调导致造血骨髓干细胞的破坏起了重要作用。且暂时还没有统一的治疗标准。我们总结我科收治的1例和目前文献报道的32例与SLE相关的再生障碍性贫血，希望从目前和以往案例的诊断和治疗策略，吸取新的经验教训。

1.病例

1名51岁的女性，发热半天，最高体温39℃，伴牙龈及鼻腔出血，于当地医院就诊，查血常规示：白细胞：1.32×10^9 /L，血红蛋白：93g/L，血小板：3×10 ^9/L，考虑发热伴全血细胞减少。予以输血小板及抗感染治疗效果不佳，遂转入我院血液科就诊，患者入院后，体格检查发现双下肢有散在瘀斑，左上肺听诊有湿罗音，既往身体健康，无相关病史及用药史。查血常规：血小板：11G/L，红细胞;1.88T/L，血红蛋白：59g/L，白细胞0.79G/L，中性粒细胞0.03G/L，网织红细胞：0，C反应蛋白67.40mg/L↑↑，降钙素原正常;骨髓活检提示增生重度低下，造血细胞罕见。入院后同时查ENA全套提示存在多种自身免疫抗体和抗磷脂抗体，抗核抗体滴度≥1：3200，抗RNP A抗体7.6↑↑，抗RNP 68抗体 5.9↑↑，抗Sm抗体1.3↑↑，抗ss-A抗体>8.0↑↑，抗Ro-52抗体6.5↑↑，抗ss-B抗体>8.0↑↑，补体C3：0.359↓↓、C4：0.05↓↓，24小时尿蛋白含量为0.8克。Coomb直接抗体阳性，间接抗体阴性。狼疮带试验阳性，Ham 试验阴性，患者的ENA等相关结果符合美国风湿病学会诊断系统性红斑性（SLE）的标准。同时结合骨髓细胞学及骨髓活检结果，最终确诊为 SLE 合并重型再生障碍性贫血。

患者入院时有发热，最高体温39.5℃，血培养阴性，硫酸头孢噻利联合醋酸卡泊芬净经验性治疗3天，体温控制效果不佳，外周血纳米孔靶向测序（NTS）显示：解耶氏酵母菌序列为8504条，占全部检出真菌比例100%，考虑真菌感染;遂停用硫酸头孢噻利，并加用伏立康唑 200mg bid，联合卡泊芬净50mg qd 使用11天后，患者体温降至正常，复查CRP及PCT正常;停用卡泊芬净治疗，继续口服伏立康唑200mg bid 治疗。治疗开始时，予以复方皂矾丸+重组人促红素+重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子（G-CSF）+重组人血小板生成素（TPO）等促造血，地塞米松40mg qd+免疫球蛋白20g冲击治疗4天后激素逐渐减量至5mg q12h ，全血细胞减少不能恢复，所以入院后第7天开始加用环孢素1ml bid+吗替麦考酚酯分散片 0.5g bid，利妥昔单抗（CD20单抗）2次，（最初1 g，然后第2周为375 mg/M2）以及输血对症治疗，但是疗效欠佳，红细胞、血小板在输注情况下仍难以维持，经综合评估，患者体内存在大量自身抗体，包括抗供者干细胞PRA抗体阳性，造血干细胞移植失败率高，建议控制SLE及自身抗体水平后再考虑移植。为控制自身抗体水平，我们于入院18天开始行血浆置换治疗，并联合CD20单抗（300mg qw）治疗，患者血小板较前有所上升，但是仍不能维持，入院后第30天复查ENA示抗核抗体滴度1：3200，继续连续血浆置换10次，并联合CD20单抗治疗2次，复查ENA示抗核抗体滴度1：100，并大部分自身抗体及补体恢复正常，但血小板及红细胞仍依赖输注。继续血浆置换8次，复查淋巴细胞亚群发现B淋巴细胞明显下降（16.32 -0.04cell/lL），T淋巴细胞及NK淋巴细胞、TNF-α、IFN-γ仍然处于正常范围，无明显升高，而IL-6一直是升高的状态（14.43-11.51pg/ml↑），血小板：35G/L，红细胞：2.25T/L，血红蛋白：67g/L，白细胞：7.29G/L，中性粒细胞：5.39G/L，复查骨髓活检显示：骨髓极度增生低下，患者考虑经济原因，决定继续保守治疗，于第66天出院，出院后继续口服甲泼尼龙48mgqd+环孢素1ml bid+伏立康唑200mg bid治疗。随访至今，患者的症状和血细胞计数都只有轻微改善，抗核抗体滴度也一直未转阴。

2.讨论：

系统性红斑狼疮的血液学异常通常包括慢性贫血、淋巴细胞减少、 ITP 和自身免疫性溶血性贫血。然而，再生障碍性贫血很少被报道。我们通过关键词系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus）和再生障碍性贫血（Aplastic Anemia）对以下数据库截至 2020 年 1 月收录的论文进行检索：PubMed、中国知网、万方数据知识服务平台，共检索到32例继发于SLE的获得性AA。其中资料完整的30例，加上本例共31例，在本文所述的31个案中，男性3人，女性28人，男女比例为1;9（表一）。年龄在5个月至70岁之间，平均年龄32.6岁。其中SLE和AA同时诊断的有10人，先诊断SLE者有17例，与AA诊断相隔的时间为2个月～15年，先诊断AA者有4例，与SLE诊断相隔的时间为4周～1年。

SLE相关的AA是一种多系统疾病，该病的发病机制尚不清楚，但有相当多的证据提示细胞免疫系统和体液免疫系统失调在其中都有重要作用，Sumimoto等人（11）认为，异常的T细胞可能通过异常的细胞因子网络或通过直接破坏造血祖细胞来影响造血功能。在他们的病例中发现了针对造血干细胞的自身抗体，这可能影响造血干细胞的增殖、分化，从而导致AA的发生;Abdou等人（31）报道了一位患有SLE和弥漫性增殖性肾小球肾炎的女性患者，在肾炎治疗4周后发生再生障碍性贫血。其血浆中含有抗粒细胞前体的IgG，并且该患者淋巴细胞中显示抑制T细胞活性升高，并在血浆置换后有所改善。目前的研究表明，在血清中检测到补体依赖或非补体依赖的抗体和T细胞失调可能介导SLE患者骨髓再生障碍。在血清中检测到非补体依赖的抗体，这些抗体可抑制体外粒单系-集落形成单位（CFU-GM）和母细胞形成红系-爆式集落形成单位（BFUE）（4，6，9）。此外，在SLE患者中也观察到白细胞凋亡增加和凋亡细胞清除受损。因此可以在SLE患者骨髓中见到凋亡小体，而在正常骨髓中罕见。而凋亡细胞清除延迟导致自身抗原暴露时间延长，更易于产生抗体，从而加重SLE的病情（23）。

再生障碍性贫血是SLE最严重的并发症。在这些患者（表一）有各种治疗方案的报道。这些治疗包括抗CD20单抗、血浆置换、环磷酰胺、泼尼松、甲基强的松龙、雄激素、抗胸腺细胞球蛋白和环孢素。一般支持治疗包括红细胞或血小板输注，生长因子补充剂包括使用红细胞生成素，血小板生成素，粒细胞集落刺激因子。Alishiri 等首次报道了利妥昔单抗可以治疗SLE合并AA，Fitchen等人报道了通过血浆置换成功治疗SLE患者的全血细胞减少（4，5，9，14）。Stricker等人（6）报道了用雄激素治疗后全血细胞减少完全缓解的两个病例。糖皮质激素在不少病例中应用有效（9，11，15，21），但是在另外一些病例中效果欠佳（12，18，19，）。而ATG在SLE继发AA患者的治疗中显示疗效有限（16，30）。在一份报告中，抗胸腺细胞球蛋白与环孢素一起使用，但未成功（16）。Chute等人成功地将羟氯喹与强的松龙联合使用（15）。环孢素治疗在类似病例中也有疗效（20，22），高剂量环磷酰胺已被证明对包括 SLE 在内的严重自体免疫性疾病患者有诱导缓解的作用，并成功地用于治疗AA和其他严重难治性自身免疫性疾病（30）。大多數接受环磷酰胺治疗的此类患者的病情能够得到缓解（5，7，8，10）。然而，这些均是个例报道，暂时还没有统一的治疗标准。与之前报道的一些患者一样，本例患者对任何常规治疗均无反应（16，19）。这些报告都没有提到造血干细胞移植，而造血干细胞移植无论对于SLE还是AA均已证实是有效的治疗方法，如果能找到合适的供者，积极进行造血干细胞移植应该可以作为备选的治疗方案之一。

3.结论

本文报告了一例系统性红斑性狼疮合并重型再生障碍性贫血的病例，我们予以激素、丙种球蛋白、环孢素、赛克平（吗替麦考酚酯分散片）、CD20单抗、造血刺激因子、19次血浆置换治疗后，患者抗体水平一度下降至1：100且补体C3、C4恢复正常，但是血象没有明显改善，自身抗体也在不久后再次升高，说明这些方法对于SLE合并SAA治疗效果却不是那么理想，由于SLE的骨髓侵犯的机制研究尚不深入，为了提高对这种罕见但严重的SLE并发症的治疗，我们也正在临床上积极的寻找更合适的治疗方法，比如骨髓干细胞移植。此外，我们建议对再生障碍性贫血患者应考虑是否为SLE 继发，因为SLE的前驱症状中有一个重要的表现就是全血细胞减少，往往和AA难以鉴别。对于SLE相关的AA的诊断：既要符合SLE的诊断标准，而且还要符合AA的诊断标准，对于伴有外周血一系或者两系减少的SLE患者，我们建议进行骨髓骨髓细胞学及骨髓活检以排除所有与SLE相关的AA或其他重要疾病。根据我们的经验和对以往报道的病例的回顾表明，通过正确的诊断和积极的治疗，继发于SLE的AA患者其预后要好于其他形式的获得性AA的患者。

4.利益冲突声明：作者声明，这项研究是在没有任何经济利益或其他关系造成的利益冲突。

参考文献：

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