朱婧涵 梁远征 王亮

作者单位：100069 北京 1首都医科大学；100730 北京 2首都医科大学附属北京同仁医院血液内科

嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫疗法是将患者或异体供者体内分离的T细胞通过基因工程技术进行改造，使其表达嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR），从而特异性识别并杀伤肿瘤细胞的一种过继细胞疗法[1]。CAR-T是近年来癌症免疫治疗领域的重大突破之一，在血液系统恶性肿瘤的治疗中体现了巨大优势，具有广阔的发展前景[2]。本文就CAR-T细胞的基本结构与功能及其在血液系统恶性肿瘤中的应用以及面临的挑战作一综述。

1 CAR-T细胞的结构与功能

CAR-T通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域和T细胞激活信号的遗传物质转导到T细胞内，使T细胞靶向识别肿瘤细胞表面上的相关抗原，从而激活效应T细胞，进而发挥抗肿瘤作用。这种靶向识别过程不依赖于传统的T细胞受体（T cell receptor，TCR）与主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）间的相互作用，避免了肿瘤细胞通过下调MHC表达进行免疫逃逸[3-4]。CAR-T根据结构可分为胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区通常为靶向识别抗原的单链可变片段（single-chain variable fragment，scFv）。跨膜区通常来源于 CD28 或 CD8，可以影响CARs间的相互作用。胞内区为CD3ζ信号域，包含三个免疫受体酪氨酸激活模体（immunoreceptor tyrosine-based activation motifs，ITAMs），可通过磷酸化激活启动细胞内信号转导，活化T细胞，促进增殖、细胞因子分泌和细胞毒作用[5-6]。

第一代CARs由scFv和CD3ζ信号域组成，体外具有T细胞杀伤毒性，但在临床试验中没有表现出抗肿瘤效应。第二代CARs在第一代基础上加入了一个来源于CD28或4-1BB的共刺激域，使CAR-T细胞在体内存活时间延长，增殖能力和杀伤毒性也增强。……