杜成 金山琇 谢晓冬

作者单位：110016 沈阳 中国人民解放军北部战区总医院肿瘤科

2018年以程序性细胞死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）/程序性细胞死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）疗法获得诺贝尔奖，自此ICIs治疗在几乎所有癌症治疗中都取得了突破性进展。ICIs的应用显著延长了患者的生存期，然而在非筛选人群中，单药治疗有效率仅为20%左右[1]。因此，如何筛选出免疫治疗获益人群尤为重要。大量研究证实，PD-L1高表达、高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）、高微卫星不稳定（microsatellite instability high，MSI-H）等都是免疫治疗的预测标志物，但也有相当多的患者未能从ICIs治疗中获益。究其原因，肿瘤自身基因突变、肿瘤微环境和患者的临床病理特征都会对ICIs疗效产生重要影响[2-3]。本文将从上述三个方面总结目前可能对ICIs疗效有预测价值或产生客观影响的因素，以期为临床工作中更精准地筛选ICIs治疗潜在获益人群提供参考。

1 肿瘤基因表达谱

1.1 PD-L1、MSI/MMR 和TMB

大量研究证实，PD-L1、MSI/MMR和TMB是目前ICIs治疗比较好的预测标志物。从分析目前几项高筛选人群单药治疗的研究中能够更客观地评估其预测价值。如2016年RECK等开展的KEYNOTE-024研究对比了帕博利珠单抗与含铂化疗在PD-L1高表达（TPS≥50%）的驱动基因阴性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中的疗效，结果显示两组客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为44.8%和27.8%，允许化疗的情况下两组中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）分别为10.3个月和6.0个月，中位总生存期（overall survival，OS）分别为30.0个月和14.2个月[3]。在KEYNOTE-177研究中，既往未接受治疗的MSI-H/dMMR结直肠癌患者随机接受帕博利珠单抗单药治疗或化疗，结果免疫治疗组的ORR（43.8%vs33.1%）和中位PFS（16.5个月vs8.2个月）均优于化疗组[4]。……