罗丹阳 综述 高益鸣 审校

（上海交通大学医学院附属瑞金医院口腔科，200025 上海）

口腔中有大量的微生物定植。在人体各个菌丛中，口腔菌丛较复杂。其具有调节机体免疫、新陈代谢和细胞应答等生理功能。目前已发现口腔中有700多种微生物，包括细菌、真菌、病毒、支原体和衣原体等，与宿主口腔及全身健康关系密切。近年来对口腔菌群的研究已成为热点。口腔菌群与口腔颌面部肿瘤[1]、消化道肿瘤[2]以及全身性疾病如系统性红斑狼疮[3]、类风湿关节炎[4]都有一定关系。细菌通过各种途径影响机体免疫应答，产生炎性反应，从而致病。然而人体内的细菌如何成为致癌因素，仍未完全明确。目前仅幽门螺杆菌与胃癌的关系相对明确[5]。

胰腺癌是世界范围致命的恶性肿瘤之一，占消化道肿瘤的8%～10%。诊断为胰腺癌的病人5年生存率仅5%[6]。其病因与多种因素有关。目前已确认的危险因素包括吸烟、慢性胰腺炎、肥胖和2型糖尿病。近年来越来越多的研究表明，致病性微生物也参与胰腺癌的发生、发展。一直以来糖尿病也被认为是牙周炎的危险因素。糖尿病病人牙周病的发生率是未患糖尿病者的2～3倍，且牙周炎病人的血糖水平明显高于正常人。牙周炎与糖尿病相互影响。20世纪90年代研究[7]发现，720 例胰腺癌病人中，164 例（22.8%）合并糖尿病，其中56.1%的病人同时确诊胰腺癌与糖尿病，15.9%的病人在诊断为胰腺癌 2年前发现糖尿病（OR=3.4，95%CI：0.21～4.7），单纯糖尿病3年以上的病人两者相关性并不显著（OR=1.43，95%CI：0.98～2.07）。这些现象提示糖尿病的发生可能由胰腺癌引起。近期一项针对大量不同种族人群的队列研究[8]，从2006年至2016年近750万人中选出2 002例胰腺癌病人，应用COX回归评估糖尿病与胰腺癌的关系。与未患糖尿病的病人相比，近期被诊断为糖尿病的病人胰腺癌发生率高出 7 倍（OR=6.91，95%CI：5.76～8.3），发展成为胰腺癌的病人中有着更高的血糖和糖化血红蛋白水平，支持之前的观点。胰腺癌并发糖尿病的病人与口腔菌群的改变是否有关，仍有待临床研究支持。

目前，胰腺癌并无有效的筛查手段，临床上确诊为胰腺癌的病人往往处于中、晚期，且现有的治疗方法如放疗、化疗及介入治疗也并不能有效治疗胰腺癌。外科手术疗效较好，但依赖于胰腺癌早期发现、早期诊断。本文综述口腔菌群与胰腺癌的相关性，为胰腺癌的早期诊断与治疗提供新思路。

口腔菌群的作用

口腔病原体通过局部、口腔颌面部血液循环散播到远处器官，或通过胃肠道进入全身循环。研究表明，口腔微生物、牙周病以及牙齿缺失等在胰腺癌的发生中起重要作用。细菌并非像病毒一样整合于宿主DNA，而是通过其他途径产生致癌作用[9]。口腔菌群引起免疫反应，导致全身炎性因子的改变。慢性胰腺炎是胰腺癌发生的危险因素之一。钙化胰腺炎病人的研究[10]发现，胰腺炎病人胰管有不同类型口腔细菌组成的致密多物种细菌生物膜。这些细菌同样存在于阿尔茨海默病病人的大脑中，提示口腔菌群远处器官定植并产生致病作用的可能。研究显示，牙龈卟啉单胞菌、梭形杆菌、延长奈瑟菌和轻型链球菌是胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC）癌变所涉及的主要口腔细菌。

一、牙龈卟啉单胞菌

牙龈卟啉单胞菌是引起慢性牙周炎的主要致病菌。首次报道牙周病与胰腺癌间关系的研究是2003年美国第一次全国健康和营养检查调查（national health and nutrition examination surveys Ⅰ，NHANES Ⅰ）流行病学随访研究，包括49例胰腺癌[11]。随后NHANES Ⅲ[12]以及一项前瞻性研究[13]均表明牙周致病原牙龈卟啉单胞菌与胰腺癌有一定联系。NHANES Ⅲ流行病学研究表明，牙龈卟啉单胞菌的血清抗体IgG与消化道肿瘤具有相关性。消化道肿瘤与牙龈卟啉单胞菌相关且独立于牙周病。牙龈卟啉单胞菌有望成为消化道肿瘤的微生物标志物。研究发现，牙龈卟啉单胞菌通过细胞因子和受体降解来侵入宿主免疫系统，并破坏信号通路。牙龈卟啉单胞菌和放线菌都能启动Toll样受体（TLR）信号通路。激活的TLR是胰腺癌动物模型的重要启动子[14]。

一项研究通过检测口腔菌群特异16S-rRNA，分析361例PDAC病人和371例健康成人的口腔菌群成分，发现牙龈卟啉单胞菌与PDAC发生的风险相关性达59%。此外，牙龈卟啉单胞菌和放线菌属与胰腺癌高风险显著相关（OR=1.6，95%CI：1.15～2.22）[15]，在致病中起着重要作用。其机制可能是牙龈卟啉单胞菌、齿垢密螺旋体、福赛坦菌三种红色复合体产生降解精氨酸的肽基精氨酸脱亚胺PAD酶，使p53和K-Ras点突变，导致癌症的发生[16]。因此，基因突变可发挥桥梁的作用，将牙龈卟啉单胞菌与胰腺癌的发生、发展联系起来，但需进一步研究来丰富这一联系。

Michaud等[17]通过对405例胰腺癌病人以及416例正常对照人群的研究发现，血清抗牙龈卟啉单胞菌ATCC 53978抗体高（＞200 ng/mL）的个体胰腺癌患病率增加2倍。牙龈卟啉单胞菌作为常见的口腔致病菌，通过何种途径影响胰腺癌的病程进展，需更多临床观察及进一步的实验研究。

二、梭形杆菌

研究认为，梭形杆菌属中的具核梭杆菌在结肠直肠癌病人肠道中含量升高，促进结肠直肠癌相关自噬通路的富集与激活，导致病人对化疗药物耐药，甚至引起癌症复发[18]。Michaud等[17]的研究结果显示，胰腺癌病人血清抗体与正常组并无明显差异。因此，仍需进行对个别细菌与胰腺癌的关联性研究。

三、幽门螺杆菌

幽门螺杆菌与胃癌的发生、发展关系密切。幽门螺杆菌主要存在于胃中，感染导致黏膜炎症，引起萎缩性胃炎与胃癌[5]。研究通过高通量测序技术检测幽门螺杆菌感染34例、正常对照组24例以及抗幽门螺杆菌感染治疗组22例口腔唾液的微生物分布，发现幽门螺杆菌普遍存在于口腔唾液中，而与是否感染该菌无关（P＞0.05）[19]。一项关于幽门螺杆菌与胰腺癌发生风险相关性荟萃分析共纳入1 083例胰腺癌病人以及1 950例正常对照[20]。研究显示，胰腺癌病人幽门螺杆菌阳性检出率显著高于正常人（OR=1.47，95%CI：1.22～1.77）,提示幽门螺杆菌感染可能是一种危险因素。

胰腺癌病人口腔菌群的变化

Farrell等[21]通过基因测序等发现，与健康人相比，胰腺癌病人唾液中延长奈瑟菌与轻型链球菌显著降低（P＜0.05）。两种细菌生物标志用于区分胰腺癌病人与健康人，灵敏度96.4%，特异度82.1%（95%CI：0.78 ～0.96,P ＜0.01）。但Michaud等[17]的研究表明，链球菌显著升高，结果完全相反。此外，毗邻颗粒链球菌在PDAC病人中有更高的检出率。虽然这些研究需更多的临床数据支持，但通过检测口腔微生物可能为早期诊断胰腺癌提供简单、无创的生物标志物。

此外，Gaiser等[22]研究临床诊断为胰腺囊腺瘤的病人，将胰腺切除术后标本囊液及血液通过16s-DNA核酸技术及IL-1β含量研究发现，最终诊断为非导管乳头状黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）病人囊液的细菌DNA及炎性标志物IL-1β含量明显低于诊断为IPMN和侵袭性胰腺癌的病人，且梭形杆菌及放线菌在高度不典型增生IPMN病人中丰度较高，提示IPMN及侵袭性胰腺癌病人囊液中有炎症，主要由口腔细菌包括具核梭杆菌、副流感嗜血杆菌、沙雷菌属、放线菌属、牙龈卟啉单胞菌以及毗邻颗粒链球菌组成，可能因为胰腺与口腔唾液腺具有相似的微环境，促进这些特异细菌聚集，从而为早期胰腺囊性病变的诊治提供新途径。

结 语

对于胰腺癌，应早期发现、早期诊断、早期治疗。外科手术是目前可治愈胰腺癌的方式。临床上有些生物标志物对胰腺癌早期诊断有一定帮助，但都缺乏敏感性和特异性。对胰腺癌与口腔菌群以及幽门螺杆菌的研究仍停留在含量及丰度的层面，具体相关机制尚不明确。应积极寻找相关细菌对胰腺癌、其他消化道肿瘤以及全身性疾病发生、发展的影响，揭示其相互作用机制，有助于疾病诊治与预防。