唐习强

(右江民族医学院附属医院、右江民族医学院，广西百色市 533000)

【提要】 难愈性创面的治疗时间长、治疗难度大，严重影响患者生活质量，是当今临床治疗上的一大难题。针对这一疾病，临床上对其发生机制进行了大量研究，并由此发展出了新的微创治疗技术，使难愈性创面的治疗水平不断提高。

近年来，各种慢性疾病的患病率不断攀升，其伴随的并发症也不断增长，与慢性疾病相关的各类难愈性创面也成为常见的临床问题，如常年卧床产生的压疮、糖尿病并发症糖尿病足、下腔静脉阻塞导致的下肢溃疡，以及各种烧伤、烫伤、术后伤口等久不愈合而转为难愈性创面[1]。该类疾病通常治疗时间长，病情容易反复，开支极大并耗占医疗资源，所以寻找高效的治疗方法成为当前研究的热点。现代微创外科飞速发展，难愈性创面的外科治疗取得了革命性进展，负压封闭引流治疗、高压氧治疗等微创医疗技术日臻成熟，治疗效果显著提高。

1 难愈性创面的发病机制

难愈性创面是指1个月内未愈合且无明显愈合倾向的创面。其可以是由于各种原因引起的创面，包括糖尿病、压疮、动静脉堵塞、感染、癌症放化疗及各种外伤创口[2]。有调查显示[3]，我国住院患者中患难愈性创面者占1.7‰，其中糖尿病患者占32.6%、各类创伤性创口患者占23.8%、感染性疾病患者占10.5%。难愈性创面的发病机制目前尚不明确，学术界普遍认为是由于感染、组织灌注不良、糖尿病、细胞损伤等机体自身原因以及外界因素的共同作用使创面无法正常愈合[4]。大致来说，其发生机制主要为创面愈合的病理生理过程被阻碍和难愈性创面的生长因子水平降低。

1.1 病理生理机制 机体出现创面后，会出现复杂的生理反应来帮助自身愈合，这个过程主要是依赖患者的生长恢复能力。出现创面、出血，发生炎症、形成肉芽组织，上皮覆盖、瘢痕、塑形，直至恢复原有功能，这一过程十分复杂，当其中的一个环节由于某种原因受到影响时，就会形成难愈性创面[5]。研究显示[6]，大部分难愈性创面愈合过程是停留在炎症阶段而无法进展，原因可能是组织缺氧、缺血、感染等因素使机体免疫系统衰退，无法消灭致病病原体。此外，考虑有以下影响愈合进展的因素：(1)氧气是机体新陈代谢的关键物质，在创面修复中起主要作用，能调节氧感受器、抗感染、促进细胞增长等[7]。一旦伤口组织缺氧，相关基因转录就会发生改变，在细胞增殖、分化及凋亡方面产生影响。(2)血液为创面修复提供必需的营养物质，能够促进肉芽组织上皮细胞增生，使创面愈合[8]。糖尿病等疾病影响血液循环、机体抵抗力等，使创面血管形成的速度慢，导致供血不足。(3)皮肤作为人体免疫的第一道防线，破损后极易发生感染。被感染的创面中，细菌及其代谢产物与细胞外基质、坏死组织等可共同形成膜性结构以自我保护，因此各种治疗措施对其难以奏效[9]。

1.2 生长因子机制 有研究发现[10]，在难愈性创面中，生长因子水平降低。丝裂原活化蛋白激酶能激活多种信号通路，从而加速成纤维细胞、血管内皮细胞及表皮基底层细胞的增殖、迁移,进而促进创面愈合。血小板衍生生长因子能够促进成纤维细胞再生，还能刺激生长因子合成。成纤维细胞生长因子可以促进成纤维细胞增生、分泌胶原蛋白、形成肉芽组织，也可以作用于细胞外基质刺激血管内皮细胞增生，此外其通过调控细胞外信号调节激酶信号通路间接促进肉芽组织中的血管形成。转化生长因子同样可以促进成纤维细胞增生，在成纤维粘连蛋白、胶质、结缔组织生长因子、蛋白酶抑制剂合成中起重要作用。另外转化生长因子还能阻断细胞外基质的降解。以上细胞因子在相关研究中均被证明在难愈性创面中的含量较低，是创面难以愈合的原因之一[11-14]。

2 难愈性创面的微创治疗

2.1 负压封闭引流

2.1.1 负压封闭引流治疗机制 负压封闭引流能够清除创面炎性分泌物、细菌及其代谢产物、坏死组织等，使创面清洁，细菌生长受到抑制，能够有效防止组织吸收细菌毒素以及感染的进一步扩散，减轻继发性坏死。同时，负压吸出组织液减轻了组织水肿，解决了微循环障碍问题，扩张了微血管，形成新的血管床，从而增加了创面局部血流量灌注，有利于组织的细胞物质交换，创面愈合的营养供给得到了保证。

负压封闭能够保护创口的神经末梢，避免其因暴露而坏死。正常的神经末梢在创口修复中也起了重要作用：神经末梢分泌的神经递质能够介导皮肤修复细胞促进愈合，分泌的感觉神经肽参与修复过程中的炎症反应和免疫反应，刺激生长因子合成。负压作用降低了伤口的氧张力，刺激启动修复信号，激活分泌纤溶蛋白激活物及其他酶，增强胶原组织生长，加快纤维蛋白溶解，激活机体自溶性清创作用。除了以上负压吸引的作用，负压的机械牵张力也对合成蛋白质、角质化细胞生长及肉芽组织生长提供了有利条件。封闭的敷料创造了低氧气含量及低pH的环境，降低了蛋白酶活性，增强了成纤维细胞活性，使释放的氧气量增加。此外，负压封闭引流技术也被认为能够诱导促愈合基因及启动修复信号，促进多种有利于修复的细胞生长因子分泌，从而促进细胞增殖。

2.1.2 负压封闭引流的疗效 负压封闭引流治疗是外科引流的新技术，对于各种难愈性创面疗效显著。该治疗技术常联合清创手术同时进行，用聚乙烯醇及聚氨酯等敷料充分覆盖在创面上，再用单向透气生物膜覆盖在略大于创面区域来封闭创面，安置负压泵引流接头及引流管，创造负压环境，以促进渗液等吸收[15]。该技术首创于1992年，适用于各种急慢性创面如外伤创伤、软组织严重受损、固定皮肤移植物、胸骨创面、动静脉性溃疡、糖尿病性溃疡或其他疾病导致的溃疡创面。负压封闭引流能够通过负压吸收坏死的渗出物和创面细菌，还能增加创面血流，从而促进肉芽组织生长、生成修复因子等来促进伤口愈合[16]。负压封闭引流技术在各种难愈性创面的临床治疗中疗效显著[17]：应用于深度烧伤创面，该技术相比常规换药在清除坏死组织、消退炎症反应方面更加有效，能够加速深度烧伤创面的愈合；在糖尿病足治疗上，该技术相比常规治疗更能起到清除细菌感染、促进愈合等作用。徐凯[18]将负压封闭引流技术与传统换药治疗压疮创面进行对比研究，表明负压封闭引流技术可以最大限度地减少伤口损伤，为早期伤口愈合创造良好的机会。该技术在防止伤口感染、缩短住院时间、减少患者痛苦、减少并发症等方面优于传统换药方法，并且在处理复杂伤口方面具有更好的治疗效果，同时在清理坏死组织和处理骨骼暴露方面，也明显地优于传统的敷料更换。

2.2 高压氧治疗 针对创面供氧不足导致的问题，可以利用高压氧治疗来解决。高压氧治疗主要是通过增加气压来输送纯氧，以增加皮肤和周围组织含氧量而促进创面愈合。有研究[19]将高压氧与局部氧疗联合治疗四肢慢性创面，认为两种方法的联合治疗将有效地改善四肢慢性创面愈合速度，缩短治疗时间。

创面组织的再生需要更多的氧气来提供能量，但血管系统的破坏等原因容易使创面部位处于缺氧的状态。高压氧治疗时，纯氧气含量达到100%，远超出生理供氧量，血红蛋白饱和度高。同时，氧气压力足够时，血浆内能够溶解足够量的氧气直接满足组织细胞的需要，在提供的气压达到2.0～2.5个大气压时，血浆内的溶解氧能够增加到正常水平的10倍，使足够的氧气进入缺损组织，维持组织的活性，有利于组织功能恢复[20]。另外，因增强了氧气的渗透功能，增加了组织的氧气量，动脉血管舒张，毛细血管血流量增加，使高含氧血液进入组织，有利于生成血管、胶原组织来愈合创面，这一持续的治疗效应能维持2～4 h。高压氧治疗在缓解组织缺氧、改善微循环方面起到了重要作用。

细胞分子生物学认为，高压氧治疗可能是利用调节氧感受器来实现的[21]。氧反应素是一种利用信号通路调控细胞生长、分化和增殖的不稳定超氧化物，可根据氧浓度变化产生构象变化。该氧感受器存在于低氧诱导因子中，而低氧诱导因子是介导缺氧反应的主要转录因子。缺氧时，低氧诱导因子不能被羟化降解，含量增多后引发细胞缺氧反应。另一种经典氧感受器是还原酶辅酶Ⅱ氧化酶，还原辅酶Ⅱ被认为可通过氧化反应产生活性氧，在缺氧时还原辅酶Ⅱ氧化酶的活性下降，产生的超氧阴离子、过氧化氢均减少，而过氧化氢的减少也是细胞缺氧反应的诱导因素。高压氧能够提高受损组织的氧分压，在创面附近形成氧分压梯度，调控以上氧感受器的信号传导，从而纠正缺氧反应。

2.3 电刺激疗法

2.3.1 生物电刺激 电刺激治疗难愈性创面主要是基于内生创面电场的存在以及对破损皮肤细胞做定向运动，其中生物电刺激和电针刺激在加速创面修复中发挥了主要作用[22]。这两种电刺激疗法均能够调动皮肤内源性电流，纠正创面环境，加速创面修复。

皮肤损伤时，创面会产生损伤性内源性电场，即形成创面时，正常皮肤电位短路，电流在创面边缘形成电流回路，产生电场[23]。该电场是创面愈合的关键因素，生物电刺激则是作为外源性电场来刺激该损伤性内源性电场，调节细胞机制，从而达到修复损伤的目的。生物电刺激利用的是生物电敷料，在敷料中加入可释放微安级电流的微电路。有研究[24]评估了用电刺激、常规伤口护理对脊髓损伤患者的压迫性溃疡愈合率，显示出电刺激在愈合该类创面中的优越性。创面的修复过程主要依靠的是细胞的增殖聚集，外加电场，在这两方面作用下均有一定效应。在电场的刺激下，肌成纤维细胞增殖及早期血管新生速度增加，且受损组织周边细胞会向电场方向迁移，还能够在变化刺激强度和频率的情况下更改迁移速率，这有利于加速创面愈合。

电刺激的作用可能是通过调控Smad信号通路及p53/HDM2/SIVA1信号通路来调节细胞增殖。有研究认为[25]，受电刺激后磷酸化Smad2和Smad3的水平显著提高，使成纤维细胞迁移增殖能力提高；SIVA1在外源性电刺激下上调，p53活性改变，角质形成细胞增殖，上皮化进程加快，最终加快创面表面修复愈合。另外，电刺激可能是通过细胞的趋电性来吸引细胞迁移。在生物电刺激下，表皮干细胞胞膜带电大分子分布改变，细胞通透性产生变化，物质交换增加，激活ERK1/2或PI3K，增强了细胞活力， 使干细胞向阴极加速迁移。

2.3.2 电针刺激 不同于生物电刺激的电针刺激，是结合了我国传统针灸疗法和电刺激的治疗手段。既具有针灸穴位的刺激作用，也有电场刺激作用，可获双重疗效。曹延广等[26]的研究显示，电针刺激为主的治疗方法可有效促进瘀血阻滞型难愈性创面愈合。研究显示，电针刺激靶点在PI3K/Akt信号通路，磷酸化后的Akt 蛋白能够促进一氧化氮合酶的表达，发挥其创伤修复作用[27]。Akt活化的同时还能磷酸化caspase-9，使其失去促凋亡作用。这一系列作用最终促进了早期血管化。相对于其他治疗方法，电针刺激的优势是能够抑制瘢痕形成。瘢痕组织是创面愈合过程中成纤维细胞异常增殖、细胞外基质中的胶原合成不平衡、生长因子的过度沉积等造成的异常结局。瘢痕最终形成之后难以去除，影响美观，而电针刺激可以增强瘢痕局部血液循环流动从而抑制纤维组织的过度增生[28]。

综上所述，目前难愈性创面的治疗已经取得了可喜的进展。而微创治疗技术基于影响创面愈合的相关病理生理机制，在促进创面愈合上的成效显著，同时缩短了治疗时间，避免了医疗资源浪费，显著提高了患者的生存质量。相信在不久的未来，难愈性创面这一难题终将在广大临床工作者的努力下顺利解决，造福于广大患者。