刘智和，孙慧

内蒙古医科大学附属医院老年医学中心，内蒙古 呼和浩特 010000

研究表明中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL）又称为脂质运载蛋白-2（lipocalin-2,Lcn-2）不仅与人类肥胖、胰岛素抵抗、高血糖密切相关[1]，还与炎症反应[2]、铁代谢相关[3]。而两者与糖尿病发病的相关性已得到广泛认可，由此可见Lcn-2具有成为糖尿病及肥胖等代谢性疾病生物标志物的潜力。对敲除NGAL小鼠进一步研究发现Lcn-2通过抑制AMPK活性进而调节肝糖异生。这显示了NGAL作为糖尿病药物治疗潜在靶点的可能性[4]。有研究者监测了胰岛素治疗后血浆中NGAL浓度变化，结果发现在治疗前后NGAL在血浆中的分布出现了显著变化，证明它在2型糖尿病（T2DM）患者胰岛素治疗后的代谢变化方面具有潜在的诊断效用[5]。因此，NGAL在糖尿病领域有很大研究前景，现对其在糖尿病领域中的作用进行总结。

1 NGAL在糖尿病视网膜病变中的作用

糖尿病视网膜病变是全世界导致视力障碍和可预防性失明的主要原因之一。良好的代谢控制对于预防和延缓疾病有着重要意义，但是有的患者控制良好也无法避免视力丧失，有的人血糖控制欠佳也能避免视力下降，研究者划分了不同的表型，不同的表型具有不同的视网膜改变和恶化风险。目前即使是先进的光学成像技术也无法区分和检测糖尿病视网膜病的表型。随着肿瘤学领域提出了“液体活检”概念提出后，作为医学方法受到了各个学科的重视。虽然血浆与尿中NGAL与糖尿病视网膜病变的相关性存在争议[6-8]，但是近年来研究表明：糖尿病视网膜病变患者玻璃体体液中NGAL的含量与血管内皮生长因子水平均升高，且两者存在显著的相关性。表明NGAL在糖尿病视网膜病变的发展和进展中有显著的潜在作用[9]。需要进一步地研究来证实其在糖尿病视网膜疾病中的作用及分子机制，有助于确定其作为潜在的糖尿病视网膜病变生物标志物或治疗靶点。

2 NGAL在糖尿病肾病中的作用

糖尿病肾病是引起终末肾脏疾病的首要病因，不仅危害我国居民健康水平，也严重影响我国社会经济的发展。NGAL是肾损伤的标志物，能结合基质金属蛋白酶-9（MMP-9），有研究探讨了NGAL/MMP-9失调是否可能促进或作为1型糖病（T1DM）患者糖尿病肾病的生物标志物，结果显示1型糖尿病患者尿NGAL和MMP-9排泄量明显增加，且血浆MMP-9、尿MMP-9、尿NGAL浓度女性明显高于男性，尿MMP-9:Cr浓度呈月经周期特异性变化，在糖尿病并发症中性别差异所指导的作用值得进一步研究[10]。NCAL能否作为糖尿病肾病的有潜力的标志物一直存在争议：1项动物实验证明尿NGAL的增加主要是由于肾脏重吸收受损。但实验还发现在单侧输尿管被结扎的小鼠，还有肾间质受损、肾病综合征中也可发现尿NGAL的升高。由于特异性较差，临床医生在运用时需要慎重考虑[11]。有系统综述和荟萃分析回顾了NGAL对DKD诊断准确性的研究。结果表明，该方法对慢性肾脏病（CKD）病有较好的诊断精度。对于血浆NGAL，汇总的灵敏度和特异性分别为0.79（0.60～0.91）和0.87（0.75～0.93）。对于尿NGAL，汇总的敏感性和特异性分别为0.85（0.74～0.91）和0.74（0.57～0.86）。显示了对正常蛋白尿的诊断价值，但没有确定最佳截止值[12]。NGAL在糖尿病肾病诊断的作用争议较大，但其在预测DKD演变中显示了较大价值，在美国7个临床中心进行的CRIC研究最新报告提供了确凿的证据，表明较高的尿NGAL水平不仅与心脏标志物密切相关，而且还与糖尿病患者慢性肾脏病（CKD）进展的大约两倍或更大的风险相关[13]。一项来自美国的前瞻性慢性肾病队列研究也发现了同样的结果：在糖尿病患者中，NGAL水平的升高，CKD的进展率约增加了1倍。尿中NGAL含量的升高是慢性肾脏病进展的危险因素，与收缩压≥140 mmHg相当[14]。这就需要进一步研究这些标志所带来的潜在机制，以及利用他们来改善风险分层。从而尽早预防糖尿病肾病的进展。

3 NGAL在糖尿病周围神经病变中的作用

糖尿病相关周围神经病变是影响糖尿病患者生活质量的重要危险因素。关于代谢功能障碍对神经系统的影响研究较少，这可能是因为糖尿病周围神经病变的危险因素并不单一[15]。近年来，使用Lcn-2基因敲除小鼠的研究表明，Lcn-2在一些生物行为反应中起着重要作用，包括认知、情绪、焦虑和进食行为。在中枢神经系统中铁是细胞稳态的基本分子，参与DNA修复、DNA合成、氧化、细胞分裂、突触形成，甚至轴突髓鞘化起到重要作用。已有大量研究显示NGAL很可能通过调节铁代谢影响神经细胞的凋亡、调节神经胶质的激活和功能来加重神经炎症[16]。近期有研究显示糖尿病可上调人造神经胶质细胞Lcn-2，进而增加丙酮酸脱氢酶激酶-2（PDK2）在背根神经节（DRG）的表达和乳酸生成[17]。提供了Lcn-2是代谢、炎症和神经病变主要参与者的重要证据，Lcn-2的表达可能是糖尿病周围神经病变的一种有用的早期诊断生物标志物，需要大量的研究证实。对Lcn-2功能的进一步研究或许能为糖尿病周围神经病变患者提供更多诊断及治疗方法。

4 NGAL在大血管病变中的作用

糖尿病患者的心血管风险是非糖尿病患者的2～3倍。持续的高血糖水平可能会导致血管损伤，并发展成冠状动脉疾病等血管并发症，进而导致心绞痛或心肌梗死。疾病的早期预测或检测可以通过治疗干预和管理计划来防止疾病进展。慢性炎症可能通过内皮功能障碍、氧化应激和胰岛素抵抗等机制解释糖尿病和微血管病变的密切相关性。有研究测量了T2DM病患者、冠心病患者、T2DM病患者和健康对照者的蛋白质标记物，通过基于非参数的机器学习分类来识别疾病进展的不同阶段。结果发现NGAL在糖尿病合并冠心病中的分布显著大于糖尿病患者、冠心病患者及健康对照组。这表明NGAL或可用于监测从健康人到T2DM和到T2DM合并血管病变的进展[18]。这引发了大量研究热潮，有研究评估了Lcn-2对人脐静脉内皮细胞（HUVECs）炎症反应和单核细胞粘附、THP1单核细胞衍生巨噬细胞炎症表型和泡沫细胞形成、体外人主动脉平滑肌细胞（HASMCs）迁移和增殖以及体内Apoe小鼠主动脉病变的影响。结果提示Lcn-2加速动脉粥样硬化的发展。可见Lcn-2可作为动脉粥样硬化性疾病的新治疗靶点[19]。

5 NGAL在肥胖中的作用

减轻体质量可以进一步缓解糖尿病，作为强化管理计划的一部分，通过限制热量来实现约15 kg的体质量减轻，可使约80%的肥胖患者和T2DM患者的T2DM症状得到缓解。然而，长期的减肥维持是具有挑战性的。肥胖和T2DM与大脑葡萄糖摄取减少有关，葡萄糖摄取减少会削弱饮食碳水化合物的饱腹效果[20]。如何能让糖尿病患者减轻体质量成为一个焦点问题。Stavroula Kousteni等研究表明成骨细胞表达脂质运载蛋白2的水平比白色脂肪组织高10倍，有研究发现成骨细胞中缺乏脂质运载蛋白2的小鼠食欲增加，糖耐量和胰岛素敏感性降低。同时还证明脂质运载蛋白2穿过血脑屏障，与下丘脑中的黑皮质素4受体（MC4R）结合，激活MC4R依赖性食欲抑制通路。这对能量代谢以及饮食摄入具有重大意义[21]。进一步研究显示：LCN2水平升高是糖尿病对疾病早期胰岛素抵抗发展的反应，有助于增强胰岛素分泌和限制高血糖症。一旦这种机制被淹没，肥胖就会增加，糖尿病就会发展[22]。脂肪组织中Lcn-2的过度表达不仅可以维持脂肪组织的衰老功能，而且可以促进葡萄糖耐量的维持，降低血脂异常，防止脂肪堆积和脂肪变性[23]。Lcn-2在小鼠中具有抑制食欲，减轻体质量的作用，对于灵长类的效果如何，以及作为治疗手段的效果如何引起了关注，有研究通过给猴子注射重组人Lcn-2(rh-LCN2)和人脑放射自显影的脑正电子发射断层扫描显示，Lcn-2穿过血脑屏障，定位于灵长类动物的下丘脑。此外，每天用rh-LCN2瘦猴治疗，可以减少21%的食物摄入量，没有明显的不良反应。这些研究表明，Lcn-2在灵长类动物中作为一种饱食因子、指标和厌食信号的生物学作用。对于肥胖者来说，无法刺激餐后Lcn-2可能导致代谢紊乱，这表明Lcn-2可能是肥胖治疗的新靶点。这些实验为测试Lcn-2是否可能成为治疗肥胖的有效方法奠定了基础。更多的动物实验将有助于科学家了解Lcn-2是如何工作的，哪些患者可能会从中受益，它将如何给予患者以及持续多久。还需要进行临床试验来验证它是否是一种有效和安全的治疗肥胖症的方法[24]。

6 NGAL在糖尿病肌少症中的作用

除了常见的微血管及大血管并发症，骨骼肌减少已被描述为一种新的糖尿病并发症，尤其是在老年人口中，成为了一种公共卫生问题，逐渐获得人们的关注[25]。有研究表明肌少症与糖尿病视网膜病变、神经病变和足部疾病有关，最后一种情况可能会降低生活质量，增加社会和经济负担，有研究表明骨骼肌减少增加了糖尿病足截肢患者的死亡风险[26-28]。Lcn-2是一种与骨骼肌再生相关的铁结合蛋白，有报道称在瘦素缺乏的小鼠中，骨骼肌中Lcn-2水平升高与肌肉萎缩相关的炎症和氧化应激有关[29]。这表明Lcn-2在骨骼肌中作为一种有效的促炎因子可影响肥胖相关的肌少症，目前对于肌少症尚无药物可以治疗，Lcn-2可作为肌减少症治疗的候选治疗靶点。