胡君茹郭敏刘效栓

1.甘肃省中医药研究院，甘肃 兰州730050；2.甘肃省中医院，甘肃 兰州730050

头孢曲松钠为半合成的第三代头孢菌素，具有抗菌活性强，对细胞外膜和组织的穿透力强，血清及组织中药物浓度高，有效血药浓度维持时间长，体内代谢稳定等优点［1］。头孢曲松能透过血-脑脊液屏障，渗入炎症脑脊液中，也可透过胎盘进入胎儿血循环，并可少量分泌入乳汁中［2］。临床上主要用于敏感菌所致的脓毒血症、脑膜炎、呼吸道感染、腹腔感染、泌尿生殖系统感染、骨和关节感染、皮肤软组织感染等。注射用头孢曲松钠文献报道其不良反应主要表现为过敏反应、消化系统和血液系统反应等［3，4］。本文报道1例头孢曲松钠迟发型不良反应，表现为用药10天后，白细胞急剧下降的病例，旨在提高医务人员对头孢曲松不良反应的重视，促进临床合理用药。

1 临床资料

患者女，35岁，体重60kg。因“颈部右侧肿物伴红肿热痛1周”，于2019年11月18日以“颈部化脓性淋巴结炎”收住我院脑病科。入院前1周患者无明显诱因颈部右侧出现结节样肿物，伴红肿热痛及发烧，体温最高达39℃，无恶心、呕吐。在当地医院就诊行颈部CT提示：右侧多发淋巴结肿大，淋巴结炎症考虑，当地医院给予积极的抗炎及对症治疗（具体不详），病情无明显缓解，为进一步诊治就诊我院。患者平素体健，否认肝炎、结核等急慢性传染病史，否认外伤、手术史，否认药物及食物过敏史，否认长期服药史。

入院体检：体温38℃，脉搏106次/min，呼吸20次/min，血压106/69mmHg（1mmHg=0.133kPa）。专科查体：右侧颈部可见约4cm×2cm大小的结节样肿物，质地中等，边界欠清，活动度欠佳，皮温增高，压痛明显，周围皮肤明显肿胀。颈部CT提示：右侧多发淋巴结肿大，淋巴结炎症考虑。颈部超声提示：右侧颈部化脓性淋巴结炎多考虑。患者感头痛（右侧颞部为甚），伴轻度眩晕、恶心，查头颅CT未见明显异常。11月17日门诊（末梢血）实验室检查：WBC12.48×109/L，NEUT%79.5%，LYMPH%14.7%，ESR 60 mm/h。入院后查肝功能、肾功能未见明显异常。腰椎穿刺术后，诊断为“细菌性脑膜炎”“急性颈部淋巴结炎”。11月18日到12月2日给予注射用头孢曲松钠2.0g加入0.9%氯化钠注射液250mL，静脉滴注，1次/12h，抗感染，共计14d；11月18日到11月27日同时给予甘露醇注射液125mL静脉滴注，1次/d，降颅压；参麦注射液100mL静脉滴注，1次/d，养阴生津、益气固脱。头孢曲松钠用药10d后，11月27日实验室检查，发现患者出现白细胞下降（WBC 3.46×109/L，NEUT%53.14%），当天停用甘露醇和参麦注射液。后续12月1日、12月3日连续监测血象，白细胞持续降低，（12月1日WBC2.99×109/L，NEUT%72.60%；12月3日WBC 1.65×109/L，NEUT%69.10%），考虑头孢曲松钠引起的白细胞下降，12月2日停用头孢曲松钠，12月4日白细胞降至危急值（WBC 1.09×109/L，NEUT%23.02%），立即给予重组人粒细胞刺激因子注射液150μg，皮下注射，共1支。12月5日查血常规（WBC 8.25×109/L，NEUT%77.11%），白细胞恢复至正常范围，12月7日再查血常规（WBC 5.26×109/L，NEUT%60.20%），血常规各项指标均恢复正常，感染好转。

2 讨论

本例患者因细菌性脑膜炎、颈部淋巴结炎给予注射用头孢曲松钠2.0g静脉滴注、1次/12h，用药10d后，出现白细胞下降，当时医生未考虑到白细胞的下降与应用头孢曲松钠相关，未立即停用头孢曲松钠，在之后的几天白细胞呈现陡坡式下降，用药的第14d，停用头孢曲松钠，白细胞下降至危急值时，即刻给予升白细胞对症治疗，白细胞恢复至正常值。患者青年女性，既往体健，亦无药物过敏史，因此不存在引起白细胞降低的基础疾病。在白细胞下降的不良反应出现时，除头孢曲松钠，应用的其他药物都已停药，但白细胞下降持续发展且趋于恶化，此药物不良反应的发生与头孢曲松钠的使用具有时间相关性，停药并对症治疗后好转，之后未再次使用注射用头孢曲松钠，且无法用患者病情的进展或新发疾病、药物的相互作用、其他治疗的影响来解释，也未食用特殊食物。根据不良反应评价标准［1］，考虑其与注射用头孢曲松钠的关系为“很可能”。

头孢曲松钠是临床使用频率较高的抗生素，头孢曲松钠引起白细胞下降，属于血液系统的不良反应。已有该药致白细胞、中性粒细胞下降的报道［2，3］。该药说明书不良反应项下有“白细胞下降”的记载，但文献个例报道相对较少。头孢曲松钠蛋白结合率为85%～95%，其蛋白结合率随药物浓度的升高而降低［4］，连续给药使头孢曲松钠在体循环中蓄积的药物浓度越来越高，故该患者白细胞下降可能是头孢曲松钠持续蓄积所致的不良反应。

静脉注射头孢曲松可能导致潜在的中性粒细胞减少，进而引起白细胞减少。Puri BK等［5］进行的第一个系统的研究，结果证实静脉注射头孢曲松钠与中性粒细胞减少有相关性，这种下降的趋势可以通过常规的生化血液指标检测出来。Sing CW等［6］进行了以香港华人人群为研究对象的病例对照研究，评估药物诱导的粒细胞缺乏症的发生率、死亡率和风险，此研究共纳入了155个病例，研究周期为10年，研究结果表明头孢菌素类药物与粒细胞减少症的发生相关并有较高风险。

头孢类药物不良反应发生的严重程度及发生率与治疗剂量、疗程相关。头孢曲松钠属第三代头孢菌素，第三代头孢菌素引起的血液系统不良反应临床主要表现为血小板凝集功能障碍、急性溶血性贫血、再生障碍性贫血及白细胞、血小板、粒细胞减少等［7］。头孢菌素类血液及造血系统损害与其化学结构密切相关，头孢菌素其本身结构中如β-内酰胺环、MTT侧链、MDT侧链、7位上羧基基团，可与体内γ-氨基丁酸、Na+-K+-ATP酶、红细胞膜上特异性靶蛋白等发生特定作用引起不良反应［8］。头孢菌素类在体内作为免疫介导物，产生依赖性抗体，引起血液系统反应，可能是头孢类药物引起血液系统不良反应的发生机制。

本例提示，头孢曲松钠可引起严重的白细胞减少症，尤其是给药时程较长且剂量较大的病例，该药治疗期间应注意监测患者白细胞计数。一旦发现白细胞、中性粒细胞减少，应立即停药并给予对症治疗。药源性疾病的发生，严重时可危及患者的生命，临床上应加强用药监测，避免不良反应对患者造成的伤害。