廖艺斐，张慧，邹良玉

脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是在T2*梯度回波或SWI上表现为直径2～10 mm的圆形或椭圆形低信号病变[1]，是由于脑内微小血管（＜200 μm）通透性增加造成血细胞外漏，其遭到破坏后释放的含铁血黄素被巨噬细胞吞噬所形成的，以微小出血为主要特点的脑实质亚临床损害[2]。CMBs与腔隙性脑梗死、脑白质病变及血管周围间隙扩大同属脑小血管病变。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年人群常见疾病，也是常见的神经变性病痴呆类型，以进行性认知功能障碍、精神行为异常为主要临床表现，给患者和家属的生活带来沉重负担。研究表明，CMBs在AD患者中较常见，CMBs可能参与AD的病理生理机制，与临床认知功能障碍的发生发展相关[3]。因此，本文对CMBs与AD之间的关系进行综述，以期为临床AD患者早期认知功能障碍的发现及治疗提供帮助。

1 AD患者CMBs流行病学特点

AD患者CMBs的发生率较健康人群及痴呆症患者明显升高。研究显示，非痴呆或健康的老年人群中CMBs的发生率为16.8%，痴呆人群中发生率为22%，而AD患者中CMBs发生率为24%[4-6]。Whitwell等[4]认为具有早期记忆丧失和海马萎缩的典型AD患者CMBs的发生率高达42%。此外，有研究者还发现如果AD患者的载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）ε4阳性，其颅内CMBs检出率高于APOE ε4阴性患者（分别为26%和22%）[5]。

2 AD患者CMBs分布特点

根据CM B s所处的位置，可分为脑叶CM Bs（皮质或皮质下）、深部CM Bs（基底节、丘脑、内囊、外囊、胼胝体或脑室旁白质）及幕下CMBs（脑干或小脑）[6]。AD患者的CMBs主要分布在大脑皮层，部分可在深部及幕下[3]。Zhang等[7]研究发现AD患者脑叶CMBs占61.7%，其中额叶受累最多见，深部及幕下CMBs占12.8%，混合CMBs占25.5%。

目前关于AD患者CMBs在脑叶分布特点的研究观点尚未统一。有研究提示，表现为早期记忆丧失和海马萎缩的典型AD患者颅内CMBs主要分布在脑叶，但各脑叶之间分布差异无统计学意义，表现为言语障碍、视空间障碍或感觉减退的非典型AD患者CMBs主要分布在额叶[4]。Hatada等[8]认为AD患者CMBs以枕叶为主要分布区。目前AD患者脑叶CMBs分布位置各研究观点仍未统一，但是均表明AD患者CMBs分布以脑叶为主。

3 CMBs与AD的认知功能

目前关于CMBs对AD患者认知功能影响的研究结论尚未统一。一方面，有研究提出CMBs可能与AD患者认知障碍及认知功能进展相关[9-11]。Goos等[9]发现AD患者CMBs的数量与MMSE评分显著相关，CMBs数量越多，MMSE评分越低，具有多发CMBs（≥8个）的AD患者在命名能力和语言流畅性方面会更差。Sparacia等[3]提出与MMSE评分降低相关的是脑叶CMBs数量，受累症状主要以记忆和认知衰退为主。Chiang等[10]研究表明，当脑叶存在一个CMBs时AD患者纵向认知功能障碍评分则每年降低1.4分，当CMBs数量≥3个时纵向认知功能障碍评分则每年降低2.3分，提示脑叶CMBs数量可以增加纵向认知功能下降程度。此外，有学者提出CMBs与轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）进展为AD有关，并可能对AD患者疾病早期进展产生影响。Basselerie等[11]利用SWI序列对MCI和AD患者进行基线及随访4年的影像学对比，结果表明AD患者颅内CMBs发生率较高，AD患者和进展为AD的MCI患者颅内CMBs检出率较普通老年人和稳定的MCI患者更高，且认知功能越差者颅内CMBs检出率越高，提示CMBs与认知障碍严重程度相关，并可能是预测患者从MCI向AD发展的生物学标志物。

另一方面，相反观点认为CMBs对AD患者认知功能未产生影响。Sepehry等[12]将MMSE评分作为结局指标进行meta分析，发现有CMBs的AD患者和无CMBs的AD患者整体认知水平差异无统计学意义。Rabelo等[5]将具有CMBs的AD患者、遗忘性轻度认知功能障碍患者与正常老年人之间进行认知功能比较，发现组间差异无统计学意义，推测该结果与大部分患者CMBs数量少于3个有关。Heringa等[13]探究CMBs与AD患者的认知关系，对所有AD患者均进行了标准化的认知评估，对比患者执行功能、语言记忆功能及信息处理速度，并观察颅内CMBs数量不同的AD患者影像学特征，发现CMBs数量≥3个时患者颅内表现出明显的白质破坏，表明CMBs与早期AD患者大脑网络的微结构和组织破坏有关，但尚未发现CMBs与认知障碍存在关联。因此，目前CMBs是否与AD患者认知障碍存在关联尚未明确。

4 CMBs在AD中的作用

4.1 CMBs参与AD病理过程 CMBs的位置和数量可能与AD患者颅内淀粉样变性和神经元变性有关。AD患者脑脊液中β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）水平降低提示Aβ沉积，表明淀粉样血管病变参与AD病理生理过程；脑脊液tau蛋白水平升高（总tau蛋白和磷酸化tau蛋白）则反映颅内神经元损伤变性程度和神经元纤维缠结的形成。Poliakova等[14]对早期AD患者进行综合分析（神经心理测验，头颅影像学和脑脊液分析），发现具有CMBs的患者脑脊液Aβ水平降低，以Aβ42水平降低更为明显。另一项研究发现，具有脑叶CMBs的AD患者脑脊液Aβ水平降低，脑脊液Aβ水平与脑叶CMBs数量存在显著负相关，当脑叶CMBs≥3个时其相关性更明显[3，10]，表明脑淀粉样变性与脑叶CMBs数量增加有关。Chiang等[10]研究提出脑叶CMBs与脑脊液磷酸化tau蛋白升高和Aβ下降相关，≥3个脑叶CMBs与较低水平的Aβ相关，脑叶CMBs≥1个时脑脊液磷酸化tau蛋白异常的概率将增加一倍以上，而深部或幕下CMBs与脑脊液磷酸化tau蛋白、Aβ异常无关。综上所述，AD患者的CMBs与脑脊液Aβ及磷酸化tau蛋白异常相关，特别是脑叶CMBs，可能通过淀粉样变性及神经元变性途径参与AD病理过程。

4.2 CMBs与APOE等位基因相关APOE基因的多态性是晚发型AD（发病年龄＞65岁）主要危险因素[15]，有3个常见的等位基因：ε2、ε3、ε4。携带APOE ε4基因可增加AD的患病风险，携带APOE ε2基因可使AD患病风险下降[16]，APOE ε4基因可促使患者的发病年龄提前，还可促使AD的疾病进展[17]，导致患者整体认知功能下降，特别是在记忆力方面[18]。Goos等[9]观察到多发CMBs（≥8个）与APOE ε4纯合基因呈线性正相关趋势，并且这种趋势在脑叶CMBs中更显著。以上研究结果提示AD患者CMBs与APOE基因相关，但仍需更多研究进一步证实。

4.3 CMBs对血脑屏障的影响 在维持正常的血脑屏障功能方面，细胞外基质发挥重要作用。一类能够降解细胞外基质成分的酶被称为MMP，其功能由基质金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitors of matrix metalloproteinases，TIMPs）调节。研究发现，脑脊液的MMP可以引起tau蛋白水平升高，脑脊液MMP-2与磷酸化tau蛋白相关，脑脊液MMP-10与总tau蛋白、磷酸化tau蛋白相关，提示MMP-2和MMP-10参与了AD病理过程，同时还发现AD患者的CMBs与脑脊液中TIMP-1、TIMP-2水平呈负相关，与MMP-9水平呈正相关[19]。AD伴有微出血的患者中较低的TIMPs水平提示并发CMBs的患者对MMP抑制作用较小，这可能会导致具有CMBs的AD患者血脑屏障功能更弱。

Hatada等[8]通过MRI记录CMBs的数量，并通过灌注成像对比AD患者之间脑血流量差异，结果发现多发CMBs的AD患者脑血流量减少，认为AD患者CMBs还可能与脑灌注不足有关。此外，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）被认为与AD患者颅内CMBs形成有关[7]。VEGF是一种有效的促血管生成糖蛋白，在控制血管通透性方面发挥重要作用[7]。Zhang等[7]比较了CMBs组和无CMBs组AD患者的血清VEGF水平，发现存在CMBs的AD患者血清VEGF水平升高，并且与CMBs数量呈正相关，表明AD患者CMBs形成与VEGF水平升高有关。VEGF的上调是对组织缺氧的生理反应，AD患者VEGF水平与小血管疾病相关白质灌注不足的严重程度存在密切关系[16]，因此CMBs也可能通过VEGF与脑灌注不足之间建立联系。

综上所述，随着影像学技术的发展，CMBs在AD患者中的检出率不断提高，但CMBs分布是否与特定认知领域有关仍未明确。因此，目前仍缺乏CMBs作为AD生物标志物的临床证据，故需要开展大规模多中心临床研究，以更好地揭示CMBs对AD认知功能的影响，并为临床筛查认知障碍高危群体提供依据。

【点睛】本文介绍了AD患者CMBs的流行病学特点和分布特征，探讨了CMBs与AD之间的关系，这为临床筛查认知障碍高危群体提供依据。