李昭缘，齐瑞，姜林鸿，赵莉娟，张建忠

脑卒中后失语症(post stroke aphasia，PSA)是由左侧大脑语言相关网络皮层及皮层下结构损伤导致的，对语言成分的解码和编码能力受损，表现为语言的表达和理解能力受损或者丧失的一种疾病[1-2]，失语症在卒中后急性期发病率高达15%～42%[3]。卒中后患者出现语言功能障碍后，在一定程度会造成患者情绪低落、生活质量下降，进而降低社会参与度[4]。临床上针对失语症常见的治疗手段包括常规言语康复训练、计算机辅助治疗、中药、针刺等，但这些方案治疗周期长，疗效进展缓慢，因此在临床应用中具有一定的局限性。

非侵入性刺激技术作为一种新兴治疗手段，目前在改善脑卒中患者各个功能方面具有突出疗效，其中包括改善语言功能[5]。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)作为这种治疗方法之一，已在PSA患者的治疗中表现出不错的治疗效果[6]。该疗法主要通过磁刺激调节大脑皮层的兴奋性[7]，其中研究指出低频重复经颅磁刺激(low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，LF-rTMS)(≤1Hz)可抑制皮层神经活动，相反，高频重复经颅磁刺激(high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，HF-rTMS)(>1Hz)可兴奋皮层神经活动[8]。相关研究认为，减少右半球对左侧受累半球的过度抑制，可促进语言网络功能的重塑[9]，故通过抑制右半球同源区可以改善过度抑制[10]。也是基于这一理论基础，目前大量与PSA的相关临床研究以LF-rTMS为主。虽然，大部分临床试验证实了LF-rTMS治疗PSA的有效性，但也有小部分呈现阴性结果[11- 12]。这种研究结果的差异可能与刺激策略不一致、试验设计不严谨、样本量少等因素密切相关。因此，关于rTMS治疗PSA的效性证据十分有限，故笔者通过纳入rTMS刺激方案一致，试验设计严谨的相关RCT研究，来进一步评估LF-rTMS对PSA患者语言功能的改善作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 ①研究设计：LF-rTMS对PSA患者语言功能干预效果的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，包括发表在国内外的所有相关研究。②研究对象：诊断符合1996年第四届国际脑血管疾病学术会议制定的诊断标准或类似标准[13]，并经头颅CT或者MRI检查确诊为脑卒中；左侧大脑半球卒中(包括脑梗死和脑出血)；通过失语症相关评估量表被诊断为失语症患者。③干预措施：2组受试者皆给予常规言语康复训练，其中试验组LF-rTMS作为干预治疗，而对照组则采用LF-rTMS假刺激治疗。④结局指标：采用失语症相关评估量表，包括西方失语症成套测验(the western aphasia battery，WAB)；波士顿命名测验(Boston diagnostic aphasiaexamination，BDAE)；亚琛失语检查法(achen aphasia test，AAT)；计算机图片命名测试(Computerized pucture naming test，CPNT)。⑤排除标准：其他疾病导致的失语，包括脑肿瘤、严重的感染等；动物试验；rTMS刺激参数非低频或者高低频联合作用于同一受试者；rTMS刺激部位非右侧大脑半球；试验设计不严谨，非随机对照试验；重复发表或文献数据无法获取；综述、会议报告、文摘等。

1.2 方法 ①检索策略：通过检索中英文数据库包括Pubmed、Embase、Cochrane library、中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang)、维普数据库(VIP)和中国生物医学文献数据库(CBM)，检索词采用主题词和自由词相结合的方式。文献检索时限限定为从建库至2020年11月。中文检索词包括失语、语言、重复经颅磁刺激等。以知网为例，具体检索策略如下：(“失语”OR “语言”OR“交流”)AND(“重复经颅磁刺激”OR“TMS”OR“重复性经颅磁刺激”OR“经颅重频磁刺激”)。英文检索词包括aphasia、repetitive transcranial magnetic stimulation、randomized controlled trial等。以Pubmed为例，具体检索策略如下：(aphasia[Title/Abstract]) OR (primary progressive aphasia[Title/Abstract]) OR (language dysfunction[Title/Abstract]) OR (language disorders[Title/Abstract]) AND (repetitive transcranial magnetic stimulation[Title/Abstract]) OR (rTMS[Title/Abstract]) OR (Magnetic Stimulation,Transcranial[Title/Abstract]) OR (Magnetic Stimulations, Transcranial[Title/Abstract]) OR (Magnetic Stimulations, Transcranial[Title/Abstract]) OR (Stimulations, Transcranial Magnetic[Title/Abstract]) OR (Transcranial Magnetic Stimulations[Title/Abstract]) OR (Transcranial Magnetic Stimulation, Single Pulse[Title/Abstract]) OR (Transcranial Magnetic Stimulation, Paired Pulse[Title/Abstract]) OR (Transcranial Magnetic Stimulation, Repetitive[Title/Abstract]) AND (randomized controlled trial[Publication Type] OR randomized[Title/Abstract] OR placebo[Title/Abstract])。②文献筛选和数据提取：文献筛选过程共分为两轮，皆由两名具有循证医学学习经历的研究人员完成，第一轮通过阅读题目和摘要，依据纳入和排除标准初步筛选相关文献，若符合纳入标准，初步纳入。第二轮通过对初筛的文献进一步阅读全文，再次精准筛选，对最终完全符合要求的文献提取相关数据。两名研究人员对数据进行独立提取，提取信息包括：①文献基本信息、发表年份、样本量；②受试者年龄、病程、病变部位、失语类型；③干预措施、干预时间；④结局指标。提取结束后对数据进行交叉核对，若观点不一致时，交由第三名研究者进行裁决。

1.3 质量评价 采用Cochrane推荐的偏倚风险评估方法对偏倚风险进行评估[14]，包括：随机序列生成；分配序列隐藏；对受试者和工作人员实施盲法；对结局盲法的评估；不完整结果数据；选择性的结果报告；其他偏倚来源。另采用物理治疗证据数据库(physiotherapy evidence database scale，PEDro)量表对文献质量进行评价[15]。文献质量评价由两名研究人员独立打分。

1.4 统计学分析 使用RevMan 5.3软件进行统计分析，因各研究之间失语症评定量表的不同导致结局指标之间均数的差异性，故使用标准化均数差及95%的置信区间表示。通过检验研究间的异质性，若P>0.1且I2<50，说明各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型，若P<0.1且I2≥50，说明各研究间存在异质性，采用随机效应模型。当纳入文献数量n≥10时，采用漏斗图评价发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过对数据库的检索，共检索出文献373篇，其中中文文献158篇，英文文献215篇，经过筛选，共纳入文献11篇，其中中文文献1篇，英文文献10篇，文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征 纳入的11篇文献中[16-22]，共计受试者301例，其中对照组145例接受rTMS假刺激治疗结合常规言语康复训练治疗，试验组156例接受LF-rTMS治疗结合常规言语康复训练，纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 质量评价 根据Cochrane推荐的偏倚风险评估方法进行偏倚风险评估。纳入文献的偏倚风险结果及各研究偏倚所占情况比见图2，3。另采用PDEro对纳入文献进行质量评价，11篇文献中，高质量文献7篇，中等质量文献4篇，低质量文献0篇，文献质量评价见表2。

表2 纳入研究的PEDro评分

图2 纳入研究的偏倚风险项目百分比

图3 偏倚风险分析图

2.3 Meta分析

2.3.1 听理解 共纳入8篇文献，共计207例PSA患者。各研究间存在较小的异质性(P=0.34，I2=12%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组听理解评分显著高于对照组(SMD=0.37，95%CI(0.07,0.67)，Z=2.40，P<0.05)，且差异具有统计学意义。见图4。

图4 LF-rTMS对PSA患者听理解评分的影响

2.3.2 复述 共纳入8篇文献，共计207例PSA患者。各研究间存在较小的异质性(P=0.34，I2=12%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组复述评分显著高于对照组(SMD=0.36，95%CI(0.09,0.64)，Z=2.56，P<0.05)，且差异具有统计学意义。见图5。

图5 LF-rTMS对PSA患者复述评分的影响

2.3.3 命名 共纳入11篇文献，共计301例PSA患者。各研究间存在较小的异质性(P=0.73，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组命名评分显著高于对照组(SMD=0.40，95%CI(0.17,0.63)，Z=3.41，P<0.01)，且差异具有统计学意义。见图6。

图6 LF-rTMS对PSA患者命名评分的影响

2.4 发表偏倚 对PSA患者的三项语言功能进行漏斗图分析，结果显示漏斗图图形基本对称，因此无明显发表偏倚。见图7。

图7 听理解、复述、命名漏斗图

3 讨论

3.1 Meta分析优势和局限性 本研究的优势性：受试者均为左侧大脑半球卒中并伴有失语症的患者，且rTMS干预方案具有一致性；对照组均采用假rTMS刺激，保证了所纳入RCT试验设计的严谨性。对PSA患者语言能力中的亚项，包括：听理解、复述、命名进行数据统计分析，可以更精准评价PSA患者语言功能的改善情况；本研究对建库至2020年11月文献进行检索，与已发表的类似Meta分析相比更新了纳入文献。本研究的局限性：本研究仅纳入了公开数据的中英文文献，可能存在漏检；本研究纳入符合要求的文献数量较少，样本量偏小，且rTMS刺激时间、强度不完全一致，需要更进一步的深入研究；本研究仅对治疗疗程结束后的即刻语言功能评估结果进行统计分析，未对rTMS治疗PSA的远期效益进行进一步探索。

3.2 rTMS机制研究 早期关于PSA的恢复机制，依赖于“大脑重塑”理论[26]，即中枢损伤后会引起脑区解剖学结构明确病变，如果患者有逐渐恢复趋势，这就意味着其他完整的脑区部分代偿了受损脑区的相关功能[27]。目前认为影响语言机制的皮质区主要包括Broca区、顶叶的后下区和颞叶的后部，辅助运动区，右利手语言能力通常由左侧优势半球所控制。早期功能fMRI成像研究已经证明，简单的语义任务也可以激活以上大部分脑区[28]。然而单个脑区在语言功能中所发挥的作用并不明朗，通常这些脑区的病变并不会引起某种典型类型的失语症。但是在其他机制的研究中，在右侧大脑半球同时也发现了Wernicke和Broca的区域同源激活区，但与相对应的左侧大脑半球激活区域相比范围较小。与此同时，一些右利手受试者在同一任务中表现出强烈的双侧激活，而另一些受试者仅变现表现为左侧半球激活[29]。由此可见语言相关脑功能网络是个复杂的系统。近年来，有大量研究证明，rTMS对PSA患者具有积极的治疗作用[30]。其作用机制主要依赖于PSA患者左右两侧大脑半球语言功能恢复过程[31]。语言功能恢复的神经机制包括“代偿模式”和“半球间竞争模式”。“代偿模式”是指病灶之外的脑区通过神经元的再募集对受损脑区功能的代偿[32]。“半球竞争模式”则是在正常生理条件下，人的左右大脑半球受胼胝体的相互抑制，处于动态平衡过程，当语言支配半球受损时，左半球对右半球的抑制作用减弱，右半球的兴奋性增加，从而产生对受累半球的异常抑制[33]。LF-rTMS常用于抑制皮质兴奋性，而HF-rTMS常用于促进皮质兴奋性[34-35]，因此rTMS可通过调节不同参数来促进“代偿模式”或改善“半球间竞争模式”，从而帮助大脑半球进行语言功能网络重塑。但Di[32]认为以上两种机制都不足以解释临床上脑卒中患者复杂的功能恢复过程，因此提出了“双向平衡”恢复模式，即卒中后哪种脑区的恢复模式占优势与大脑的结构保留度密切相关，结构保留度高以半球竞争模式为主，结构保留度低则以代偿模式为主。因此要达到可观的临床疗效，准确评估患者的病情，选择合适的rTMS刺激部位、频率及强度至关重要[37]。目前关于不同频率rTMS治疗失语症的研究中，rTMS以单部位、低频刺激为主，而对不同频率的刺激模式进行疗效对比的研究较少见[38]。Hu对非流利性失语患者进行HF-rTMS和LF-rTMS疗效对比的小样本研究，发现HF-rTMS和LF-rTMS的干预均有利于促进患者的语言功能恢复，但是LF-rTMS可以产生即刻效应并存在远期治疗效果，而HF-rTMS只具有远期疗效，并且治疗效果较LF-rTMS差[18]。Dual首次对早期PSA患者进行rTMS双侧半球刺激治疗，发现这种刺激策略对于语言功能包括复述、命名、听理解及失语症严重程度都有明显改善，并且远期疗效持续2个月[39]。

3.3 rTMS的局限性 rTMS虽然广泛应用于脑卒中患者的康复治疗中，并具有不错的发展潜力，但依旧存在局限性。首先，前期相关研究都为小样本研究，虽然有部分学者证明了LF-rTMS对PSA患者语言功能的短期治疗效果[40]，但对rTMS改善语言功能的远期疗效仍缺乏大样本的临床研究。其次，HF-rTMS治疗PSA的相关研究较为匮乏，因此无法确定HF-rTMS治疗PSA的临床疗效。另外，PSA患者语言功能的恢复是动态过程，发病后不同阶段左右大脑半球的激活与代偿状态不同[41]，并与多种因素息息相关，包括脑卒中的面积、部位、失语症的类型等，但目前临床研究尚未做到很好的把控这些混杂因素，这些都将作为rTMS治疗PSA的未来研究方向。

4 小结

本研究结果显示，LF-rTMS对PSA患者的语言功能具有积极的治疗作用，其中对听理解和复述能力改善较为明显，而对命名能力却无明显改善效果，还需进一步相关临床研究进行证实。未来应该进行大样本、高质量、多中心的临床研究，并把控好混杂因素，对同种类型的PSA患者进行分层研究，寻找最佳刺激策略。另外，可以延长随访时间，探索获得最佳远期疗效的时间节点，为临床rTMS治疗PSA提供更多的医学证据及指导意见。