魏佳军, 喻 梅, 毛善平, 张兆辉

(武汉大学人民医院 神经内科, 湖北 武汉, 430060)

非痴呆型血管性认知障碍(VCIND)是指各种脑血管疾病导致的轻度认知功能损害，但损害程度尚未达到痴呆程度[1]。ISHII H等[2]流行病学调查报告65岁以上人群VCIND的患病率高达8.5%。VCIND是血管性痴呆的早期阶段[3], WENTZEL C等[4]发现，高达50%以上VCIND患者5年内可发展为痴呆。不同于血管性痴呆或阿尔茨海默病，早期发现并及时干预治疗可逆转或延缓VCIND进展为痴呆，从而改善患者生存质量。因此，早期干预VCIND已成为社会的迫切要求，应引起临床医师的高度重视。目前，临床早期有效干预VCIND的手段有限。小脑顶核电刺激(FNS)是一种生物仿生电流刺激技术，可通过特异性电刺激小脑顶核而改善脑部血流供应，对偏头痛、阿尔茨海默病、脑梗死等疾病治疗有效。多体素氢质子磁共振波谱(1H-MRS)能够无创、简捷地采集及分析活体脑组织兴趣区多个小体素的生化代谢信息，已被用于阿尔茨海默病等痴呆性疾病的研究。本研究使用FNS治疗VCIND，观察患者认知功能的变化，并针对FNS治疗后的患者进行1H-MRS分析，以期为FNS治疗VCIND提供依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

参考ROCKWOOD K等[5]和《2016中国血管性认知障碍诊疗指导规范》[6]提出的诊断VCIND的标准, VCIND患者纳入标准: ① 患者既往有脑血管病史，Hachinski缺血指数≥7分; ② 神经心理测试有轻度认知损害，但尚未达到痴呆程度的患者; ③患者认知功能损害始于脑血管病后3个月内，与后者之间具有果与因的关系，呈斑片样的损害特点且有阶梯样病程，持续半年以上。排除标准: ① 患者存在脑血管病无关的病因引起的认知障碍，如脑炎、脑肿瘤、癫痫等; ② 阿尔茨海默病或混合性痴呆者; ③ 有精神病史者; ④ 视力、语言及听力障碍不能配合神经心理学测试者; ⑤ 近6个月接受改善认知功能药物治疗者; ⑥ 患有严重脏器疾病(如心、肝、肺、肾病等); ⑦ 有幽闭恐惧症或体内金属植入而不能进行磁共振成像(MRI)检查者。选取2017年6月—2019年5月神经内科诊断为VCIND的51例老年患者为研究对象，年龄60～74岁，平均(66.72±5.02)岁，患者均为右利手。按随机数字表法将患者分为观察组25例和对照组26例。2组性别、年龄、受教育时间及高血压、糖尿病等基础疾病患者占比差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。见表1。所有患者知情同意，本实验获得医院临床研究伦理委员会批准。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

1.2.1 内科常规药物治疗: 所有患者均接受血栓通活血化瘀、阿司匹林肠溶片抗血小板聚集、脑蛋白水解物护脑及高血压、糖尿病等基础疾病的常规治疗。实验期间禁用安理申等治疗痴呆类药物，以免干扰实验结果。

1.2.2 FNS治疗: 观察组除常规药物治疗外，当日在安静状态下接受FNS治疗。使用上海CVFT-010M型脑电仿生电刺激仪，在患者双侧乳突处粘贴电极片，启动电钮，选择工作模式3进行FNS治疗。工作参数: 电流1 mA, 强度(无量纲量)80～100，频率(无量纲量)150～200。每日治疗1次，每次通电30 min, 连续治疗14 d。

1.3 脑认知功能评估

分别于治疗前及治疗14 d后由神经心理专业医师在安静环境下使用简易精神状态量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估(MoCA)对2组患者进行认知功能评定。

1.4 多体素1H-MRS检查

治疗前，使用美国GE Signa 3.0T MRI对所有患者完成头颅常规序列T1液体衰减反转恢复序列(T1 FLAIR)、T2加权序列(T2WI)、T2液体衰减反转恢复序列(T2 FLAIR)扫描后进行1H-MRS检查。在轴位T2 FLAIR图像上结合矢状位、冠状位图像进行定位，感兴趣区定为双侧对称的额叶、海马、后扣带回、丘脑及角回。为消除感兴趣区周围脑脊液、骨骼等物质对实验结果的干扰，在感兴趣区旁各方向加上饱和带。采样的最小容积为10 mm×10 mm×10 mm。由1位有经验的MRI专科医师进行操作，二维多体素波谱检测的参数设置: 重复时间1 000 ms, 回波时间144 ms, 自动匀场、水抑制>98%, 相位阵距16×16, 层厚5 mm, 成像时间328 s。一次性完成同一层面感兴趣区中多个小体素的检测，而不同层面感兴趣区则重新定位再检测。原始数据采用后台工作站MRI自带Functool软件进行后处理，自动完成代谢物[N-乙酰天冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)及肌酸(Cr)]的识别及计算代谢物波峰下面积。治疗14 d后再次对2组患者进行磁共振波谱(MRS)同一感兴趣区代谢物复查。

1.5 观察指标

记录2组患者治疗前后MMSE及MoCA评分。MMSE评分标准[7]包括评定受试者定向、计算、记忆、注意、命名、复述和理解能力，满分30分。文盲且评分<17分、受教育年限不超过6年且<20分、受教育年限超过6年且<24分者被认为存在认知功能障碍。MoCA评分标准[7-8]包含评价受试者注意力、视空间、执行功能、计算力、记忆力、语言、定向及抽象概括能力，满分30分。为纠正不同教育程度的偏倚，对受教育年限少于12年但非文盲患者在原测试分加1分，文盲则加3分处理。评分<26分被认为存在认知功能障碍。应用磁共振室后台软件计算并统计治疗前后2组不同脑区代谢物N-乙酰天冬氨酸/肌酸(NAA/Cr)、胆碱/肌酸(Cho/Cr)的比值。观察实验过程中是否发生不良反应事件。

1.6 统计学方法

2 结 果

2.1 治疗前后2组MMSE及MoCA评分比较

治疗前, 2组间MMSE及MoCA评分比较，差异无统计学意义 (P>0.05)。对照组治疗前后MMSE及MoCA评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组MMSE和MoCA评分高于治疗前和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后认知功能评分比较 分

2.2 治疗前后2组不同脑区代谢物比值及不良反应事件发生情况比较

治疗前, 2组VCIND患者各脑区(双侧额叶、海马、后扣带回、丘脑及角回)NAA/Cr比较，差异无统计学意义(P>0.05)。对照组治疗前后各脑区NAA/Cr比较，差异无统计学意义(P>0.05)。经FNS治疗后，观察组双侧额叶、双侧海马、双侧后扣带回、双侧丘脑及双侧角回NAA/Cr高于治疗前和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后, 2组各脑区Cho/Cr与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后，观察组各脑区Cho/Cr与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。2组患者治疗后未发生任何不良反应事件。

表3 2组治疗前后各脑区代谢物比值比较

3 讨 论

VCIND囊括了所有与脑血管疾病有关的轻度认知功能损害，常斑片样累及数个认知域，如执行功能、视觉空间及注意力等，而记忆能力、语言能力累及相对较轻或稍滞后[9-10]。相对广义轻度认知损害的概念，VCIND概念的提出更强调脑血管病变因素的影响。SACHDEV P S等[11]发现，执行功能的损害与皮层下小动脉病变所致前额叶皮质下的环路受损有关，而注意力损害与额叶血管性病变有关。与同龄健康者相比，VCIND患者脑区局部血流亦发生改变。研究[12-13]发现, VCIND患者额叶、颞叶、顶叶、丘脑及脑白质区等局部脑血流量降低，且与MMSE、MoCA认知功能评分相关。因此，改善脑血管功能及局部脑血流量有可能逆转VCIND患者认知功能的损害。

本研究发现，观察组治疗后MMSE、MoCA评分较治疗前和对照组高，且未发生任何不良反应事件，这说明FNS可安全、有效地改善VCIND患者的认知功能。FNS改善VCIND患者认知功能的可能机制如下: ① 脑血管病变及局部脑血流量下降与VCIND发病密切相关，而小脑顶核是重要的调节脑血流的神经中枢，研究[14-16]表明，FNS通过生物仿生电流刺激小脑顶核，可使大脑局部缺血区及皮层的血流量明显增加。② FNS可提高脑缺血区神经元环磷酸腺苷(cAMP)反应元件结合蛋白磷酸化程度，后者可上调脑源性神经营养因子表达，促使神经轴突再生而提高认知功能[17]。③ FNS还可通过激活机体“条件性中枢神经源性保护机制”以提高全脑对缺血缺氧的耐受性，降低缺血区神经元的损害[18]。④ FNS可能通过降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(caspase-1)、轻链3-Ⅱ和核苷酸寡聚化结构域(NOD)样受体蛋白3的表达以减轻神经元细胞凋亡，下调白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-18(IL-18)的表达以抑制炎症反应而发挥治疗作用[18-20]。

由于VCIND处于血管性痴呆前的阶段，国内外目前专门针对VCIND患者脑代谢物的多体素1H-MRS的研究较少，而更未见有关使用多体素1H-MRS观察FNS治疗VCIND后脑区代谢物变化的报道。与普通单体素MRS不同，多体素1H-MRS具有可一次性对同一层面脑感兴趣区的多个小体素进行波谱重建的优势，能较准确地为临床提供不同脑区代谢物的生化信息[21-22], 尤其适合多发、非均质性病变的检测。本实验中的多个感兴趣区常常有多发性腔梗、脱髓鞘性病变及既往脑卒中病灶的存在，区域中缺血性病理改变并不均质，采用多体素而不是单体素MRS检测更合理，数据更可靠。NAA主要位于大脑神经元及其轴突中，其水平可反映神经元的功能状态，任何原因引起脑神经元损害都可出现NAA水平的下降[23]。Cho系乙酰胆碱和磷脂酰胆碱的前体，参与形成神经髓鞘及细胞膜，任何因素引起细胞膜合成异常及神经胶质增生都可导致Cho水平的升高。Cr即肌酸和磷酸肌酸的总量，由于该总量相对稳定，故常把其他代谢物与其的比值作为脑区生化观察指标[24]。刘金欢等[25]对VCIND患者双侧额叶、角回、后扣带回、海马及丘脑代谢物进行MRS分析发现，这些脑区NAA/Cr比健康者明显下降，但Cho/Cr与健康者比较，差异无统计学意义(P>0.05), 说明VCIND患者上述脑区存在神经元的损害。本研究发现，经FNS治疗后, VCIND患者上述各脑区NAA/Cr较治疗前及对照组升高，这提示FNS可能具有减轻VCIND患者上述脑区神经元损害的作用。本研究还发现，治疗后，观察组VCIND患者上述各脑区Cho/Cr与治疗前及对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05), 说明FNS对VCIND患者的认知功能改善作用与Cho/Cr水平无关。因此，临床上可使用多体素1H-MRS观察上述认知相关脑区NAA/Cr而不是Cho/Cr的变化以评估FNS对VCIND的治疗效果。

综上所述, FNS治疗可改善VCIND患者的认知功能，提高认知相关脑区代谢物NAA/Cr水平，可能具有减轻这些脑区神经元损害的作用。本研究首次使用多体素1H-MRS对FNS治疗VCIND后进行了认知相关脑区代谢物水平的观察，为FNS治疗VCIND提供活体、无创的循证医学依据，多体素1H-MRS可作为临床观察FNS对VCIND疗效的一种新的有效手段。本实验存在一定不足之处，未观察VCIND患者治疗前后脑血流的变化情况，在后续研究中可采用经颅多普勒超声或MRI脑灌注成像检查脑血流的改变，同时使用多体素1H-MRS观察FNS治疗VCIND的效果。