①在化妆品中的作用

1987年 应用概述

透明质酸在化妆品中的应用 凌沛学 张天民

摘要：近年来，透明质酸（HA）作为理想的天然保湿因子，被广泛应用于化妆品，本文结合HA的性质和生理功能介绍作为保湿剂的应用。

结论：我国动物资源非常丰富，含量高的牛、猪、羊眼球、公鸡冠、人脐带等尚未得到充分地开发和利用，随着人民生活水平的不断提高，群众希望能用上有抗皱、美容作用的新型化妆品。因此综合利用现有资源，深入研究某些成本低、周期短、履率高的生产工艺和化妆品剂型，满足市场需要，将具有良好的经济效益和社会效益。

文献来源：凌沛学，张天民透明质酸在化妆品中的应用[J]药剂学进展，1987，5（3）：60-62

②在皮肤中的分布

2015年 渗透作用

拉曼光谱探测不同分子量透明质酸对人体皮肤的渗透作用

M.Essendoubi，C.Gobinet，R.Reynaud，J.FAngiboust，M.Manfait，O.Piot

摘要：将分子局部递送到人体皮肤是皮肤病学和美容学的主要问题之一。目前已开发了几种技术来研究分子渗透到人体皮肤中。尽管被广泛接受，但传统方法如Franz扩散池无法提供皮肤层中活性物质的准确定位。目前已经提出了一种基于拉曼光谱的不同方法来跟踪活性物质的渗透。它具有高分子特异性，可将外源性分子与皮肤成分区分开来。

文献来源：M.Essendoubi，C.Gobinet，R.Reynaud，J.F.Angiboust，M.Manfait，O.Piot Human skin penetration of hyaluronic acid of different molecular weights as probed by Raman spectroscopy[J].Skin Research and Technology，2015，0：1-8.

③在皮肤中的生理功能

2001年 生理功能

玻璃酸的生理功能 贺艳丽 张霞 凌沛学 张天民

摘要：HA作为普遍存在于结缔组织中的大分子糖胺聚糖，除了其网状结构、黏弹性等物理特性发挥的调节渗透压、连接细胞、屏蔽、润滑关节和缓冲应力等机械功能之外，还具有调节细胞功能、灭活自由基等生理活性，在形态发生、血管生成、肿瘤扩散、伤口愈合、控制疼痛和炎症反应中具有重要的作用。

结论：HA具有广泛的应用前景。HA具有强烈的亲水、保湿功能，广泛用于化妆品中;高Mr的HA具有高度的黏弹性和润滑性，作为黏弹性保护剂用于眼科手术和关节腔内注射治疗RA和OA;交联的HA具有在体内存留时间长、生物相容性好等特点，成功地应用于术后黏连的预防和软组织修复;HA及其衍生物对药物具有控释和靶向作用。我国对HA的研究和开发已处于国际先进水平，尤其是在应用开发方面。相信在不久的将来，会有更多的HA制剂上市，发挥其应有的作用。

文献来源：贺艳丽，张霞，凌沛学，张天民玻璃酸的生理功能[J].中国生化药物杂质，2001，22（3）：156-158

2018年 润滑功能

玻璃酸钠的润滑功能 陈建英 金艳 凌沛学

摘要：综述近年玻璃酸钠的润滑功能及其应用于医药领域的研究进展。玻璃酸（hyaluronic acid，HA）又名透明质酸，是人和所有脊椎动物体内广泛存在的物质，具有多种重要的生理作用，包括与细胞表面的受体（CD44）结合，形成细胞外基质，参与胚胎形成、细胞迁移、细胞增殖、创伤修复、肿瘤形成等。商品HA多为钠盐，来源于动物组织（如鸡冠、牛眼和人脐带）提取和微生物发酵，与人体合有的HA具有同源性和良好的生物相容性。HA溶液为典型的非牛顿流体，具有卓越的润滑性和黏弹性，使其得以广泛应用于眼科、骨科、妇科和普通外科等领域。近年来，HA对人体多种组织器官的润滑功能及机制得到了深入研究。

文献来源：陈建英，金艳，凌沛学，玻璃酸钠的润滑功能[J]食品与药品，2018，20（4）：303-307

④在皮肤中的护肤功能

1987年 保湿功能

化妆品保湿剂新秀——透明质酸

顾炯为

一、透明质酸的物理性能

二、对皮肤的效用

正常人体皮肤含水量约为10%～20%，若低于10%手足部位会变得干燥，甚至皲裂;面部额头、眼角鱼尾等处也会因干燥失去弹性而出现皱纹。如果以高分子质酸溶液涂于皮肤表面，就能形成水化黏弹性膜，犹如人体肌肤细胞间质的缔合组织内具有质酸一样有效地保持水分，恢复其生理功能，使皮肤明显柔软、光滑、滋润。透明质酸这一特性不像甘油类保湿剂仅有单一的物理性能，它还能同时呈现生物性机能，因此是优良护肤化妆品的天然原料，一般较适宜的含量为0.02%左右。透明质酸的分子量按来源不同而异，一般为5×104～8×106，若分子量<20万～30万时就失去保湿性能。

文献来源：顾炯为.化妆品保剂新秀—透明質酸[J].日用化学工业，1987，（3）：48-49

2004年 抗氧化功能

糖胺聚糖透明质酸和 4-硫酸软骨素在四氯化碳诱导的肝纤维化亚慢性大鼠模型中的抗氧化和抗纤维化作用

Giuseppe M.Campo，Angela Avenoso，Salvatore Campo，Angela DAscola，Alida M.Ferlazzo，Alberto Calatroni

摘要：肝纤维化涉及许多因素的相互作用，包括活性氧自由基。最近的报告描述了糖胺聚糖（GAG）的抗氧化特性。由于多项研究结果表明，透明质酸（HA）和4-硫酸软骨素（C4S）可作为抗氧化分子，本研究的目的是评估HA和C4S治疗肝纤维化大鼠模型的抗氧化作用。同时，还研究了对金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）的影响。

通过8次腹腔注射四氯化碳，每周两次，持续6周，诱导大鼠肝纤维化。在6周期间每天通过相同途径单独施用HA或C4S（25 mg/kg）或组合施用HA和C4S（12.5+12.5mg/kg）。在6周治疗期结束时（最后一剂GAG后24小时），评估以下参数：（1）血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）活性，作为肝细胞破坏的指标;（2）肝共轭二烯（CD），作为脂质过氧化的指标;（3）肝脏TIMPs活性和表达;（4）肝超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性，作为内源性防御的指标;（5）肝羟脯氨酸，作为胶原沉积的指标。

结论：总之，虽然需要对这种复杂的病理学进行进一步研究，但在肝纤维化中观察到的循环GAG水平的升高可能有助于通过络合金属阳离子来降低ROS（活性氧）的产生，并暗示未来疗法的发展。

文献来源：Giuseppe M.Campo， Angela Avenoso， Salvatore Campo， Angela DAscola， Alida M.Ferlazzo， Alberto Calatroni. The antioxidant and antifibrogenic effects of the glycosaminoglycans hyaluronic acid and chondroitin-4-sulphate in a subchronic rat model of carbon tetrachloride-induced liver fibrogenesis[J]. Chemico-Biological Interactions， 2004， 148：125-138.

2010年 抗细胞凋亡功能

透明质酸信号用于修复乙醇诱导的体外皮肤细胞凋亡

Manuela G.Neuman，Loida Oruna，Gabriel Coto，Guillermo Lago，Radu Nanau，Marc Vincent

摘要：乙醇通常用于化妆品和药物制剂。目的：本研究旨在评估乙醇诱导的细胞凋亡和透明质酸（HA）在体外可能的修复作用。此外，我们旨在确定肿瘤坏死因子（TNF-α）和干扰素（IFN-α）的调节。设计和方法：我们用两种浓度的乙醇处理人A431表皮样皮肤细胞和小鼠成纤维细胞24小时。从脐带切除术中获得的HA以三个浓度水平（2%、4%和8%）来确定其在治疗中的功效。我们测量了细胞毒性、TNF-α和IFN-α，并通过电子显微镜观察了培养物。结果：用50mM和100mM乙醇处理细胞增加了细胞凋亡的百分比，以及向培养基中释放TNF-α。结论：乙醇可能通过增强TNF-α的作用而诱导皮肤细胞凋亡。2%和4%浓度的HA减少了人A431表皮样皮肤细胞和小鼠成纤维细胞中的TNF-α和形态炎症。

结论：在目前的工作中，我们在人A431表皮样皮肤细胞和小鼠成纤维细胞中体外证明了损伤和修复都受TNF-α控制。此外，我们在体外模型中展示了使用HA作为免疫调节剂的可能性。乙醇暴露引起的细胞毒性是剂量依赖性的。低剂量的HA显示出保护作用。酒精诱导的体外皮肤损伤有助于理解TNF-α产生在皮肤细胞凋亡中的作用。在该模型中，HA保护细胞免受膜破坏，降低促炎细胞因子TNF-α（肿瘤坏死因子）的水平，并通过增强膜稳定性促进细胞存活率来抑制细胞凋亡。我们认为HA与细胞凋亡调控之间存在分子联系。从目前的工作中，我们得出结论，HA疗法可以修复乙醇引起的皮肤损伤，也可以对临床环境中的急性伤口产生有益影响。

文献来源：Manuela G.Neuman，Loida Oruna，Gabrlel Coto，Gullermo Lago，Radu Nanau，Marc Vincent.Hyaluronic acld signals for repair in ethanol-induced apoptosis in skincells in vitro[J].Clinical Biochemistry，2010，43：822-826

2014年 抗衰老功能

硅烷化玻璃酸酯在皮膚抗皱剂中细胞水平的功能研究

刘少英 刘霞 杨素珍 陈建英 刘飞 朱希强 凌沛学

摘要：硅烷化玻璃酸酯复合物（sianol hvaluronate compound，SHAC）是一种透明质酸衍生物。类人胶原和肌肽是当前市场上主流的抗皱成分。本研究将SHAC用于皮肤抗皱剂中，研究其对成纤维细胞的影响。SHAC分别与类人胶原和肌肽复配，作用于体外培养的L929细胞，检测正常细胞的增殖活性和UVB损伤细胞的修复能力。结果表明：（1）肌肽能促进L929细胞的增殖，具有抑制UVB照射细胞引起的氧化损伤的能力。类人胶原蛋白没有明显效果。（2）SHAC分别与类人胶原、肌肽制备复配制剂，均能够显著促进细胞的增殖，抑制UVB照射引起的细胞损伤。SHAC能增强类人胶原和肌肽的功效，在开发皮肤抗皱功能的产品领域前景良好。

结论：在0.125～2.0 mg/mL浓度范围单独使用肌肽，对于正常体外培养的成纤维细胞，能略微促进细胞增殖;对于UVB损伤的成纤维细胞，能显著增强细胞修复紫外损伤的能力。肌肽具有抗氧化作用，这可能是促进成纤维细胞增殖和修复UVB损伤的原因。

在0.025～0.2 mg/mL浓度范围单独使用类人胶原蛋白，无明显促进成纤维细胞增殖的作用，也无促进细胞修复UVB损伤的作用。类人胶原蛋白被用于化妆品抗皱产品中的原因可能在于，胶原蛋白的吸水性，使皮肤表面保持湿度，在短期内显著增加皮肤角质层的含水量，弱化皮肤皱纹。肌肽和类人胶原分别与0.1mg/mL浓度的SHAC复配使用，比各自单独使用，均能略微促进成纤维细胞增殖，显著增强细胞修复UVB损伤能力。

本研究的结果显示，在细胞水平，与SHAC制备复配剂，可显著提高肌肽与类人胶原的作用，因此，SHAC有望开发为一种高效的紫外防护剂，应用于抗皱护肤的化妆品产品中。

文献来源：刘少英，刘霞，杨素珍，陈建英，刘飞，朱希强，;麦沛学.硅烷化玻璃酸酯在皮膚抗皱剂中细胞水平的功能研究…生物工程医学研究，2014，33（4）：25l一254.

2015年 促渗透功能

透明质酸与皮肤的相互作用及其对生物大分子皮肤递送的影响

Madeleine Witting，Alexander Boreham，Robert Brodwolf，

Katefina Va vrova，Ulrike Alexiev，Wolfgang Friess，and Sarah Hedtrich

摘要：透明质酸（HA）水凝胶是用于局部应用的备受关注的递送系统。除了滋润皮肤和促进伤口愈合外，HA还能促进局部药物吸收，并与不稳定的生物大分子高度相容。

结论：我们的数据证实了文献中的发现，即低分子量HA能够渗透被破坏的角质层。我们证明了5 kDa HA对完整皮肤中模型蛋白BSA的渗透增强作用。增强效果很可能基于皮肤水合作用的相互影响、与角蛋白结构的相互作用和蛋白质-HA协同转运，有助于跨角质层的转运以及HA本身的皮肤吸收。此外，我们展示了HA促进的渗透限制能够导致屏障破坏皮肤中蛋白质的局部表皮吸收（角质层和有活力的表皮）。因此，HA水凝胶似乎是屏障缺陷皮肤的潜在递送系统。

文献来源：Madeleine Witting，Alexander Boreham，Robert Brodwolf，Katenina Va vrova，Ulrike Alexiev，Wolfgang Friess，and Sarah Hedtrich.Interactions of Hyaluronic Acid with the Skin and Implications for the Dermal Delivery of Biomacromolecules[J].Molecular Pharmaceutics，2015，12（5）：1391-401.

2017年 屏障修复功能

透明质酸对敏感性皮肤屏障功能修复的研究进展 李坤杰 黄豪 郭燕妮

摘要：敏感性皮肤是一种皮肤高度敏感的状态，在这种状态下皮肤极易受到外界刺激因素而产生不适。其病因复杂，其中之一是皮肤屏障功能障碍。透明质酸是皮肤组织成分，具有保水性、润滑性、成膜性、促进上皮再生性、安全性等特性，对敏感性皮肤的皮肤屏障有一定的修复功效。本文就目前国内外关于透明质酸对敏感性皮肤屏障功能修复的研究进展做一综述。

文献来源：李坤杰，黄豪，郭燕妮.透明质酸对敏感性皮肤屏障功能修复的研究进展[J].皮肤科学通报，2017，34（4）：403-407.

2015年 抗炎功能

透明质酸与其受体（cd44、rhamm）之间的相互作用调节炎症和癌症的活动

Suniti Misra，Vincent C.Hascall，Roger R.Markwald and Shibnath Ghatak

摘要：糖胺聚糖透明质酸（HA）是细胞外基质的主要成分，HA的细胞表面受体已被认为在细胞增殖、迁移和侵袭中起关键作用，这些是炎症和癌症进程的关键因素。CD44和HA介导的运动受体（RHAMM）是两种主要的HA受体，它们在人类和小鼠的炎症和对肿瘤细胞进行了全面的研究。

结论：在过去的20年里，有几项研究致力于使用CD44v，特别是利用CD44v6来作为治疗靶点。如“用抗CD44抗体定位”部分所述，与美登素偶联的抗CD44v6抗体由于非肿瘤皮肤组织中的CD44v6表达展现了剂量限制性的皮肤毒性。然而，过去几年的科学进步为使用CD44v作为治疗策略的目标提供了强有力的支持。这是因为：（1）CD44v6是结肠CSCs的标记物;（2）CD44v6可作为至少三种RTK（c-Met、VEGFR-2和EGFR）的共受体，下游信号诱导通过这些RTK可诱发CD44v6的许多致癌功能;（3）CD44v6在多种癌症中高表达。然而，我们迫切需要确定哪些CD44v变体存在于特定类型癌症的CSC上，然后通过非病毒载体在复杂的信号组织中特异性定位它们。总的来说，这些研究表明药物靶向方法的未来发展，可以采用CD44v特异性拮抗剂的组织特异性表达以及靶向CD44同种型及其传导细胞内炎症/肿瘤组织微环境中信号的共同受体/配体的抑制剂（目前在临床中使用的药剂）作为调节这些疾病的有效且新颖的方法。最后，由于CD44和RHAMM与HA结合，靶向RHAMM可以作为一种附加的治疗选择。

文献来源：Suniti Misra，Vincent C.Hascall，Roger R.Markwald，Shibnath Ghatak.Interactions between hyaluronan and its receptors（CD44，RHAMM）regulate the activities ofinflammation and cancer[J].Fronyiers in Immunology，2015，6：1-31.

⑤与其他功效物的搭配使用

2003年 透明质酸+壳聚糖+明胶

透明质酸-壳聚糖-明胶复合物对L929细胞凋亡及细胞周期的影响

MAO Jinshu，VVANG Xianghui，CUI Yuanlu & YAO Kangde

摘要：随着组织工程领域的发展，生物材料与细胞之间的相互作用已经有了深入研究。将接种在材料表面的细胞视为一个有机整体，分析细胞周期和细胞凋亡来深化细胞对生物材料的相容性研究，并且关于细胞增殖和分化的研究也同时开展。在本文中，透明质酸被纳入壳聚糖-明胶系统。碘化丙啶（PI）被用于细胞周期分析，并且膜联蛋白-V和PI双染细胞用于细胞凋亡分析。结果表明，掺入的透明质酸缩短了细胞在材料表面的适应期，从而使细胞迅速进入正常的细胞周期。此外，添加的透明质酸可抑制由细胞膜引发的细胞凋亡。因此，透明质酸提高了壳聚糖-明胶体系的细胞相容性，有利于仿生材料的设计。