张浩宇 宋新宇 李思佳

(三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 呼吸与危重症医学科， 湖北 宜昌 443003)

淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis，LAM)是由异常增殖的平滑肌细胞引起的罕见疾病[1]，与结节性硬化症相关的TSC1或TSC2基因突变有关,以肺部受累最常见[2]。近年来，LAM的确诊数量逐年增加，但治疗方法有限，如今临床上LAM的治疗以mTOR抑制剂(西罗莫司和依维莫司)为主[3]，其他治疗方法(如：多西环素、抗雌激素疗法、免疫疗法等)也为临床提供了参考。Bissler等[4]研究发现LAM的发病与TSC1或TSC2基因异常导致哺乳类雷帕霉素靶蛋白激酶持续活化有关 ，并对雷帕霉素抑制剂(mTOR抑制剂)治疗LAM的疗效进行了深入研究探讨，临床管理取得了重要进展[5]。研究证实mTOR抑制剂可延缓肺功能恶化并改善患者症状，是LAM的有效治疗方法[6]。此外，LAM的其他治疗方法也进入临床试验阶段。本文拟对LAM的治疗现状及进展作一综述，以提高对该病的认识。

1 LAM的治疗

1.1 mTOR抑制剂

mTOR通路的过度激活是LAM发生的重要机制，mTOR抑制剂是治疗LAM的首选治疗方法，其中主要包括西罗莫司、依维莫司等[7]。2016年ATS/JRS指南推荐，对于恶化的LAM或肺功能异常、伴有症状的乳糜性积液的LAM患者，建议先使用西罗莫司治疗后再考虑进行其它有创操作[8]。Gao等[1]通过数据库搜索了有关mTOR抑制剂治疗LAM的临床试验，发现患者使用mTOR抑制剂后第1秒用力呼气量(forced expiratory volume 1, FEV1)和用力肺活量(forced vital capacity, FVC)得到改善，并发现LAM受试者肾血管平滑肌瘤体积缩小。此外，西罗莫司治疗LAM的长期疗效研究发现，西罗莫司能稳定肺功能，降低血清中血管内皮细胞生长因子-D(vascular endothelial growth factor-D，VEGF-D)水平，提高LAM患者生存率[9]。目前，西罗莫司治疗LAM的疗效已得到临床初步肯定。

近年研究表明，西罗莫司治疗期间最常见的不良反应为腹泻、恶心、粘膜炎、高胆固醇血症、下肢肿胀和痤疮样皮疹等[10]。尽管不良反应的发生概率小，但患者使用西罗莫司的长期安全性还有待更深入研究。目前指南尚未明确西罗莫司用于LAM的最佳剂量，但临床上多推荐低剂量(1～2 mg/d)治疗[11]。研究报道，低剂量西罗莫司可能不如常规剂量治疗有效，但能更好地稳定肺功能，延缓疾病进展[10]。另有研究显示，依维莫司在治疗LAM患者26周后，肺功能改善，血清VEGF-D水平降低[12]。依维莫司可能比西罗莫司具有更高的生物利用度、更短的半衰期，但目前依维莫司治疗LAM的临床疗效试验较少[13]。临床上更推荐西罗莫司治疗LAM，且治疗期间若停用西罗莫司，肺功能将进一步恶化[7]。

1.2 多西环素

多西环素是四环素类抗生素，可抑制基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)活性，包括MMP-2和MMP-9，可用于治疗LAM[14]。Pimenta等[15]研究中对31名LAM患者用多西环素治疗12个月后发现，尿中MMP-9和血清MMP-2水平均下降，但血清MMP-9和VEGF-D的水平却无明显改变，而轻中度肺功能异常的LAM患者对多西环素的治疗反应更好，同时观察到多西环素治疗期间最常见的不良反应为上腹痛、恶心、腹泻和瘙痒等，但发生率低且可逆。此外，Pimenta等[16]对24例LAM患者进行连续3年的多西环素治疗后发现，FEV1和一氧化碳弥散量(carbon monoxide diffusing capacity，DLCO)均改善，但停药后随访3年，观察到FEV1和DLCO较前下降并出现肺功能恶化。因此，不建议LAM患者长期应用多西环素，因为长期治疗后FEV1是否会有更大的幅度下降仍未得知，其疗效和安全性还需进一步探索。

1.3 抗雌激素疗法

研究表明，雌激素可激活雌激素受体进而激活MMP，促进LAM进展[17]。因此，抗雌激素疗法可能用于治疗LAM。由于LAM主要发生在育龄期女性，疾病的发生可能与雌激素相关。有文献报道2名LAM的育龄期女性接受抗激素药物(他莫昔芬)或促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)类似物(曲普瑞林)治疗3年后FEV1或DLCO并没有明显改善[18]。同时，研究中17名绝经后LAM患者接受芳香化酶抑制剂(来曲唑)治疗12个月后，肺功能相关指标和血清VEGF-D水平也仅有轻微改善。因此，抗雌激素治疗LAM的疗效尚缺乏有力证据，在临床应用较少。

2 其他潜在治疗

2.1 联合治疗

研究表明mTOR抑制剂与羟氯喹联合治疗可阻断LAM的自噬[19]。西罗莫司和羟氯喹联合治疗LAM患者24周后，观察到FEV1和6分钟步行距离显著改善，但28周后又下降至最初水平，且在整个治疗期结束后FVC、DLCO及SGRQ得分并无明显改变[20]。治疗期间最常见的不良反应是胃肠道反应(腹泻)和口腔粘膜炎，其原因多由mTOR抑制剂作用所致。因此，有关联合疗法，尚无强有力的证据支持其优于单药治疗LAM。联合治疗的安全性和长期疗效还需进一步研究。

2.2 其他药物治疗

他汀类药物不仅可通过抑制羟甲基戊二酰单酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme，HMG-CoA)调节胆固醇代谢，还可抑制RhoA GTPase活性，抑制平滑肌细胞增殖并促进细胞凋亡，目前已被指南推荐用于治疗LAM[21]。Lee等[22]发现西罗莫司联合辛伐他汀可阻止Tsc2突变小鼠的肿瘤生长，拮抗肺组织损害。Taveira-DaSilva等[23]研究显示，LAM患者接受他汀类药物治疗不能增加其对西罗莫司的反应，更达不到上述疗效。然而，一项回顾性研究发现，37例LAM患者单用辛伐他汀后DLCO明显改善[24]。尽管辛伐他汀对西罗莫司治疗LAM的协同作用尚未被发现，但他汀类单药治疗LAM可能具有潜在疗效。

环氧化酶(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制剂可能对LAM的治疗有益。研究发现，LAM患者肺中COX-2水平增高，COX-2抑制剂可抑制肿瘤生长，可能对延缓LAM进展有作用[25]。然而，COX-2抑制剂(塞来昔布)的II期临床试验结果目前尚未得出，其疗效仍需进一步深入研究。

受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTKs)是多种生长因子的细胞表面受体，包括血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)、血管内皮生长因子C(vascular endothelial growth factor-C，VEGF-C)和VEGF-D等[26]。研究发现，RTKs可能是LAM的另一个潜在治疗靶点[27]，小分子酪氨酸激酶抑制剂(阿西替尼)可降低LAM患者血清VEGF-D水平，并减少淋巴管生成。但在临床中RTKs靶向治疗LAM能否带来更大的效益仍需进一步探索。

2.3 免疫疗法

TSC2缺陷的肿瘤可能存在T细胞衰竭。以T细胞程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1, PD-1)为靶点的免疫治疗可能对LAM有效[28]。Liu等[29]研究发现，程序性死亡受体-配体1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)在肿瘤免疫细胞上有表达的可能，PD-1/PD-L1抗体在多种肿瘤中广泛应用，使免疫治疗成为晚期LAM患者潜在的治疗选择。然而，此研究还发现mTOR抑制剂的应用可能延迟PD-1抗体的治疗效果。研究也表明，免疫治疗的靶向作用可能比雷帕霉素更稳定，为雷帕霉素治疗无反应或晚期LAM患者提供了新的机会[30]。此外，免疫疗法可能具有消除LAM细胞转化的潜力，达到治愈的可能。因此，免疫疗法可能是未来治疗LAM最具有前景的方法之一。

3 肺移植

肺移植被认为是终末期LAM患者的有效方式，1984年首次报道了LAM的成功肺移植病例[31]。有研究表明，西罗莫司也可作为一种有效的免疫抑制剂，用于预防实体器官移植排异。但有学者提出LAM患者在等待肺移植和移植前是否应停用西罗莫司等问题[32]。肺移植专家认为， LAM患者在等待肺移植前和肺移植期间仍可接受低剂量西罗莫司治疗，这对LAM患者可能是安全的[33]。美国器官移植网络数据库显示，LAM肺移植后最常见死亡原因是闭塞性细支气管炎综合征和慢性排斥反应，其次为感染、恶性肿瘤及LAM复发[34]。近年有关LAM患者肺移植后存活率的研究发现，肺移植的中位生存期约12年，远优于其他呼吸系统疾病肺移植的生存期[35]。可见，肺移植对于LAM患者仍是一种安全、有效的治疗方法。

4 小结

LAM作为一种严重威胁育龄期女性的疾病，其治疗方法尚在探索阶段。尽管mTOR抑制剂用于LAM的治疗剂量、疗效及安全性已有深入研究，但其用药时机、长期用药安全性等问题仍需进一步探讨。免疫疗法是否能为LAM患者带来最大效益，甚至达到治愈可能，尚需深入探索。其他潜在治疗方法也仍处于临床试验阶段，疗效仍有待进一步探讨。