王思爽 王 影 赵旭亮 廖文彬 李 玲 陈 程 俞 敏 田瑞霞

1 病例资料

孕妇，27岁，孕4产1，东南亚人，孕32周，于2019年12月在中国人民解放军联勤保障部队第901医院行产前超声筛查：胎儿颜面部正中矢状切面扫查示下颌短小内收，鼻尖低于上唇，脊柱冠状切面示胸椎段3～5椎体排列紊乱且骶尾部椎体未见合拢上翘，对四肢进行扫查，双足冠状面示第二趾长于其余四趾，胎儿其他结构未见异常(见图1)。孕妇有眼距宽、鼻梁塌及第二趾过长的体貌特征，否认孕期病毒感染及放射性物质、有毒有害物等接触史。孕妇主诉：家族中有多名男性幼年夭折，原因不详。孕妇第1胎为男孩，主要表现为小下颌、软腭裂、双足第2趾较长，曾因疑似皮罗氏综合征行腭下修补术，预后较好，未做相关基因检测。该孕妇足月后行剖宫产术，分娩一男婴，查体发现新生儿下颌短小后缩，耳位低，右耳可见副耳，软腭裂约2 mm，双足第2趾明显长于其他四趾(见图2)。经家属同意及医院伦理委员会审批后采集新生儿及父母外周血各3 mL行全外显子家系(trio-whole exome sequencing，trio-WES)检测，结果显示：新生儿FLNA基因发生半合子突变c.620C(exon3)>T(p.Pro207Leu)，此基因定位于Xq28(chrX:153596212)，其父为野生型，其母携带该杂合变异(见图3)，诊断为耳-腭-指综合征1型(otopalatodigital syndrome types 1，OPD1)，符合X染色体显性遗传(X-linked dominant inheritance，XD)。

图2 出生后患儿面部特征及肢体体征

图3 FLNA基因变异信息

2 讨论

耳-腭-指综合征谱系疾病(otopalatodigital syndrome spectrum disorders，OPDSD)是一组罕见的由FLNA基因突变引起的X连锁显性遗传病，耳-腭-指综合征1型(otopalatodigital syndrome type 1，OPD1)属于OPDSD的亚型之一，此外其亚型还包括耳-腭-指综合征2型(otopalatodigital syndrome type 2，OPD2)、梅尔尼克-针头综合征(Melnick-needles syndrome，MNS)和额干骺端发育不良(frontometaphyseal dysplasia，FMD)。到目前为止，在所有报道的OPD1和MNS患者中都存在FLNA突变，约70%的OPD2和57%的FMD患者中也发现了FLNA突变，绝大多数导致OPDSD的突变是错义突变，通常位于FLNA的特定区域。

OPD1发病率约为1/100 000，是所有4种OPDSD中男性最轻微的表型，OPD1在胎儿期的表现不明确，故通常根据出生后患儿临床特征和影像学表现做出诊断。主要的临床特征包括眶上骨质增生、特征性畸形、耳聋、胸廓畸形和指趾异常(匙状指尖、拇指远端短而宽、第2趾过长和大脚趾缩短)等，严重呼吸窘迫综合征导致的新生儿早期死亡是该疾病表现的新特征，女性通常表现出较轻的面部畸形，但偶尔也会受到与男性一样严重的影响。国外学者Joksic等首次报道了一对夫妇连续2次怀孕产前超声检查，表现为明显的面部畸形(眼距过宽、下颌畸形及腭裂)和指趾畸形，同时结合遗传分析，诊断为OPD1。目前，国内关于OPD1的产前超声特征表现尚罕见报道。本例患儿产前超声显示面部畸形并不典型，仅表现为下颌短小，鼻尖低平，对胎儿四肢进行扫查发现双足第2趾长于其余四趾。出生后患儿表现为下颌小、耳位低且可见副耳、软腭裂、双足第2趾均明显长于其余四趾，其中下颌小、软腭裂及双足第2趾较长的体征与孕妇第1胎的表现相似。该患儿产前超声未能筛查出软腭裂，分析原因可能是由于胎舌填塞于裂隙中，与软腭声阻抗差较小，超声难以区分。此外，孕妇本人具有眼距宽、鼻梁塌及第2趾过长的体征。通过遗传分析，结果显示FLNA基因位于Xq28上，为X连锁显性遗传，胎儿为男性，该基因为单拷贝，来源于母亲，基因检测结果与文献报道相符。本例胎儿产前超声检出部分胸椎畸形，另发现面部较轻微的异常和第2足趾过长，因此在产前超声检查工作中，除筛查重大结构畸形，还要注意胎儿细微结构的观察，在扫查肢体时，应遵循连续顺序追踪扫查法，详细扫查肢体的远端，如足底冠状切面，观察足趾形态、结构及排列顺序，以防漏诊足趾畸形；在扫查胎儿颜面部时，应尽可能通过矢状位、冠状切面、横切面等多方位扫查，直至取得较满意的检查效果，仔细观察胎儿上唇、下唇的连续性，测量眼距是否增宽及下颌是否短小后缩等。产前超声检查技术仍具有局限性，对于单纯腭裂，由于胎儿骨性牙槽突的影响及腭的圆顶形结构，产前检出率仅为0%～22%，超声诊断较困难，双耳畸形也常因胎儿体位、孕妇肥胖、羊水较少等因素影响而漏诊。此外，应注意询问孕妇家族史，结合家系情况进行全面分析。OPDSD不同亚型鉴别难度较大，产前诊断医生可结合遗传学分析，从而进一步确诊。

本例患儿通过产前超声规范化扫查，发现轻微的面部和足趾异常，脊柱畸形，再结合孕妇家系、患儿出生后的体貌特征以及遗传学检测，从而做出OPD1型的诊断。综上所述，超声医师在工作中应重视扫查胎儿细微结构，提高综合分析能力，联合多学科检查，进而有效提高诊断准确率。此外，X连锁显性遗传由于存在X染色体失活问题，遗传模式不能完全确定，是否存在男性携带此基因症状较女性更加严重，仍需进一步研究探讨。